Патофизиология сна и его нарушений
Патофизиология сна и его нарушений
Разнообразные патологические состояния, вызывающие диффузное повреждение мозга с вовлечением гипоталамуса и ствола мозга, могут приводить к нарушениям сна.
— Обширные полушарные инсульты сопровождаются сонливостью и инсомнией, которые могут быть обусловлены инверсией ритма сна-бодрствования. Исчезновение сонных веретен и нарушение структуры стадии 2 фазы медленного сна свидетельствуют о плохом прогнозе.
— Повреждения диэнцефальной области, захватывающие передние отделы гипоталамуса, преоптическую область и миндалевидное тело, наблюдаются при некоторых энцефалитах и могут вызывать инсомнию. Повреждения задних отделов гипоталамуса могут вызывать гиперсомнию. Некоторые заболевания (краниофарингиомы, глиомы, саркоидоз, коллоидные кисты, аденомы гипофиза и глиомы среднего мозга), вовлекающие в патологический процесс структуры гипоталамуса, верхний отдел ствола мозга и третий желудочек, могут вызывать симптоматическую нарколепсию/катаплексию.
— Повреждения ствола головного мозга, захватывающие средний мозг и рострально-центральные отделы покрышки могут вызывать сонливость (возможно, вследствие повреждения ретикулярной активирующей системы), параличи взора, галлюцинации и появление расширенных, не реагирующих на свет зрачков. Повреждения моста, часто с вовлечением срединного шва, возникающие вследствие сосудистых (медиальный покрышечный мостовой инсульт), воспалительных (полиомиелит) и дегенеративных (спиноцеребеллярная дегенерация) заболеваний, могут приводить к изменениям паттерна сна с нарушением его структуры и инсомнией.
При лакунарных инфарктах в задних отделах моста и среднего мозга могут развиваться поведенческие расстройства во время фазы быстрого сна. Имеется предположение о том, что повреждение покрышечно-ретикулярных трактов вызывает разобщение центров, располагающихся вокруг голубого пятна (генераторы мышечной атонии), и ингибиторного центра Magoun и Rhines в продолговатом мозге.
Бульбарный полиомиелит, инсульт в нижних отделах ствола мозга, операции на верхне-шейном отделе спинного мозга, сирингобульбия, энцефалиты, стриатонигральная дегенерация, болезнь Крейтцфельда-Якоба и оливопонтоцеребеллярная дегенерация могут сопровождаться синдромом центральных апноэ во сне. Апноэ могут проявляться при синдроме «проклятия Ундины», при котором спонтанное дыхание во время сна отсутствует, обусловливая необходимость постоянной искусственной вентиляции легких. Аномалия Арнольда-Киари может сопровождаться центральными и обструктивными дыхательными расстройствами.
Поражение черепных нервов может приводить к ограничению открытия ротоглотки, а нарушение функции диафрагмального нерва — к атрофии вспомогательных дыхательных мышц.
Дегенеративные заболевания, включая болезнь Паркинсона, синдром Шая-Дрейджера, прогрессирующий надъядерный паралич, оливопонтоцеребеллярную и спи-ноцеребеллярную дегенерацию, фатальную семейную инсомнию, хорею Хантингтона, миоклоническую мозжечковую диссинергию Рамсея Ханта и многие формы деменции, сопровождаются различными нарушениями сна, в том числе инсомнией, неопределенным сном, дневной сонливостью, ночной миоклонией, сонными апноэ и поведенческими расстройствами фазы быстрого сна. В некоторых случаях нарушения сна могут быть связаны с психологическими проблемами или приемом медикаментов.
Дофаминергические средства у некоторых больных могут уменьшать расстройства сна, однако у других пациентов они могут повышать тревожность, усиливая галлюцинации и провоцируя появление ночных кошмаров.
Патофизиология сна и его нарушений
Сон. По данным ЭЭГ-исследования, выявлено два вида сна и различные его стадии. Существует медленноволновый сон (с альфа-волнами, тета-волнами и дельта-волнами) и парадоксальный сон (с бета-волнами и быстрыми ритмическими движениями глазных яблок).
В медленноволновом сне, которому предшествует период засыпания с альфа-волнами на ЭЭГ, различают 4 стадии:
1 стадия. В начале ее появляются тета-волны. Это дремотное состояние с полусонными мечтаниями, гипнагогическим ментизмом. Может длится до 9 минут;
2 стадия. На этой стадии на ЭЭГ появляются «сонные веретена». Длится от 30 до 45 минут;
3 стадия. Длится несколько минут, «сонные веретена» исчезают, уступая место медленноволновой активности;
4 стадия. Стадия глубокого, восстановительного сна. Преобладают дельта-волны. Длится около 30 минут. В этот период возникают 80 % сновидений, ночные ужасы, лунатизм, энурез.
Период сна состоит из 5 циклов по 90 минут. В каждом из них имеется медленноволновый сон, и парадоксальный, длящийся до 1520 минут. В трех последующих циклах медленного сна третьей и второй стадии нет.
Диссомнический синдром. При психических заболеваниях возникают нарушения функции сна и сновидений. Как правило, патология сна является одним из наиболее ранних и устойчивых признаков психического расстройства, равно как нарушение вегетативной регуляции, общей чувствительности, влечений, активности. В ремиссии все эти отклонения исчезают обычно последними либо сохраняются на неопределенные сроки, указывая тем самым на неполное выздоровление.
Гиперсомния патологическая сонливость. Чаще встречается при нервных заболеваниях (летаргический энцефалит, опухоли головного мозга и др.). Нередко наблюдается также в состоянии апатии, легкой оглушенности сознания, при отравлении психотропными препаратами. Легкие депрессии нередко сопровождаются повышенной сонливостью. Сон приобретает для таких пациентов определенное психологическое значение, формируется нечто вроде зависимости от сна, так как в это время, по их словам, они «отдыхают» от тягостных переживаний бодрственного состояния. По мере углубления депрессии гиперсомния сменяется бессонницей.
Гиперсомнические состояния могут возникать в виде приступов: нарколепсия, пикквикский синдром, синдром Кляйн-Левина, истерическая гиперсомния.
Нарколепсия характеризуется приступами сонливости в дневное время, припадками катаплексии, нарушениями ночного сна, состояниями паралича сна, а также психическими отклонениями синдром Желино. Приступы сонливости, длительностью до 2030 минут, возникают до трех, пяти раз в день и более, ежедневно или реже. Сон физиологический, глубокий, но пациента можно разбудить. Уснуть он может где угодно, испытывая внезапно возникшую непреодолимую потребность во сне. Зрачки в это время в отличие от эпилептического припадка сужены. Катаплексия внезапное падение постурального тонуса до 23 минут сопутствует приступам сна, но может возникать и отдельно от них. Катаплектические приступы часто провоцируются эмоциями (смех, радость, плач), внезапными и интенсивными сенсорными стимулами. Падение тонуса идет быстрой волной в направлении сверху вниз. Перед ночным засыпанием нередко появляются гипнагогические обманы восприятия (зрительные, слуховые, тактильные), страхи. При нарколепсии, но часто и вне ее наблюдаются состояния паралича сна, возникающие при засыпании или, что случается чаще, во время пробуждения. Ночной сон нарушен: бессонница, сдвиг формулы сна, частые спонтанные пробуждения, кошмары. Выявляется астенизация психики, раздражительность, торпидность, адинамические и апатические включения. Встречаются сексуальные расстройства, нарушения менструального цикла, ожирение, явления гипертиреоза, метаболические сдвиги. Нарколепсия может наблюдаться при органических заболеваниях головного мозга, но чаще имеет эссенциальную природу. Приступы сонливости, наподобие нарколептических, могут возникать при эпилепсии.
Пикквикский синдром ожирение, расстройства дыхания (учащенное, поверхностное дыхание) и дневные приступы сонливости. При засыпании появляются отдельные клонические гиперкинезы, отчего пациенты могут упасть, засыпая, как это им и свойственно, в положении сидя. Предполагают наследственную природу данного синдрома. Преморбидно пациенты экстравертированы, добродушны, активны, неумеренны в еде и весьма практичны.
Синдром Кляйн-Левина встречается в основном у юношей и проявляется приступами сна (несколько часов, дней), перед началом или по окончании которых наблюдается булимия. В структуре приступов отмечают, кроме того слабость, апатию, аспонтанность, инициальное психомоторное возбуждение, редко шизофреноподобные расстройства.
Истерическая гиперсомния проявляется приступами глубокого сна, возникающими в связи с психогенией. Во время сна обнаруживается мышечный гипертонус, аналгезия кожи и слизистых покровов, задержка мочи и стула, тахикардия. На ЭЭГ выявляется картина бодрствования. Подобные состояния близки, вероятно, состояниям истерического психоза, известным как истерический ступор.
Истерическому ступору, возникающему в качестве реакции на психическую травму, а также после их в структуре других истерических психозов (синдром Ган-зера, пуэрилизма, псевдодеменции) свойственны следующие проявления. Пациенты застывают в очень выразительной позе, эмоционально напряжены. Тонус мышц несколько повышен, оказывается противодействие внешним попыткам изменить положение тела. Контакт с окружающим миром полностью не прерывается, глаза открыты. Сохраняются мимические реакции на вопросы, затрагивающие травмирующую ситуацию пациенты сжимают губы, закрывают глаза. Ступор может сохраняться длительное время, исчезает сразу или постепенно, минуя другие истерические синдромы. Физическое состояние существенно не страдает. Сравнивая истерические гиперсомнию и ступор, можно сделать вывод о том, что глубина расстройств во время ступора представляется несколько меньшей.
Инсомния. Значительное сокращение нормы суточного сна вплоть до полной бессонницы. Встречается в острых психотических состояниях, в период продрома различных психозов, в абстиненции, при маниакальных состояниях. Укорочение сна часто бывает при депрессии, иногда длительное время наблюдается полное отсутствие сна. Следует заметить, что жалобы многих пациентов на бессонницу нередко преувеличены и отражают скорее страх бессонницы, нежели истинные нарушения сна.
Нарушения засыпания часто обусловлены психогенными факторами и связаны с невротическими и неврозоподобными расстройствами: волнением, беспокойством по поводу событий минувшего дня, тревожностью в связи с предстоящими событиями, явлениями психической гиперестезии, неприятными физическими ощущениями, ипохондрическими опасениями и др. Нередко встречается боязнь бессонницы, побуждающая к излишне энергичным усилиям ускорить наступление сна, а на деле только препятствующим ему. Засыпание может быть нарушено при депрессии, абстиненции, в психотических состояниях. Так, у больных с тревожной депрессией иногда возникает страх сна («усну и не проснусь»), гипнагогический ментизм, вегетативно-сосудистые пароксизмы. С наступлением ночи потребность во сне у депрессивных больных может утрачиваться, появляется желание что-то делать, «сон не идет». Иногда засыпание может быть нарушено в том смысле, что оно наступает внезапно, без предшествующего дремотного периода: «засыпаю нечаянно, как отключаюсь, проваливаюсь в сон». Таким же внезапным может быть пробуждение. Весьма часто засыпание сопровождается различными другими нарушениями: миоклоническими вздрагиваниями, необычными телесными ощущениями, обманами восприятия, чувством увеличения или уменьшения в размерах тела и отдельных его частей, дисфорическими сдвигами настроения, раскачиванием тела, стереотипными движениями головы, зубным скрежетом (бруксизмом), необычными позами, вскакиваниями.
Искажение формулы сна. Повышенная сонливость днем сочетается с утратой потребности во сне и бессонницей ночью. Формула сна может быть сдвинута: засыпание глубокой ночью сопровождается поздним пробуждением от сна. Циклы сон бодрствование могут быть удлинены или укорочены так, что пациент «не вписывается» в естественный ритм смены дня и ночи.
Недержание сна. На фоне нарушения нормального суточного ритма сна наблюдаются частые (через каждые 23 часа) и непродолжительные (от 30 минут до 1 часа) погружения в сон. Наблюдается у стариков.
Утрата чувства сна. Пробудившись от сна, больные не осознают, что спали: «Сновидения были, а не спала » «Не спал, хотя, говорят, похрапывал » «Кажется, не спала вовсе: только закрыла глаза и тут же открыла их ». Такой сон не приносит обычно чувства отдыха и бодрости.
Изменения глубины сна. Сон может быть поверхностным, с частыми пробуждениями, неполным отключением от происходящего: «Сплю, вижу сон и одновременно слышу, что делается вокруг Сплю и слышу свой собственный храп ». Некоторые больные утверждают, что перестали спать, как прежде, и им приходится довольствоваться лишь полудремотными состояниями: «Тело спит, а голова, кажется, вообще не отключается ». Сон, напротив, может быть чрезвычайно глубоким, «одуряюще тяжелым», профундосомния. Часто при этом не появляется обычного чувства засыпания, больные как бы «проваливаются в сон, как в глубокую яму». Нет и нормального чувства пробуждения. «Такое чувство, что не проснулся, а очнулся от беспамятства». Такой сон также не приносит облегчения и свежести, даже при достаточной его длительности.
Паралич сна (катаплектоидное состояние, катаплексия пробуждения, каталептико-галлюцинаторный синдром). Состояние частичного пробуждения от сна. Проснувшись и понимая это, больные некоторое время испытывают тяжелое чувство скованности, оцепенения и совершенно не владеют телом: не могут встать, шевельнуться, открыть глаза, крикнуть. Одновременно с этим возникает сердцебиение, гипергидроз, иногда страх, тактильные, слуховые и зрительные галлюцинации. Некоторые больные в этот момент как будто осознают, что все это происходит во сне. Длительность указанных состояний не превышает нескольких секунд, однако в сознании больных она переживается значительно большей. Нередко появляется страх повторения подобных состояний. Скованность иногда охватывает лишь отдельные группы мышц, например, жевательных, проявляясь тризмом после пробуждения. Проснувшись, пациент некоторое время не может открыть рот, что-нибудь сказать, зубы в это время стиснуты.
Ониризм. Расстройство сознания, появление которого связано с нарушением сна и приурочено к полудремотным состояниям. При засыпании возникает наплыв ярких зрительных галлюцинаций фантастического содержания и последовательной сменой одной ситуации другой гипнагогический ониризм (Снежневский, 1941). Из аффективных расстройств преобладают удивление, боязливое восхищение. Постоянно наблюдается дезориентировка в окружающем. В дальнейшем гипнагогический ониризм может смениться состояниями ориентированного и полного ониризма. В период ориентированного ониризма сценоподобные обманы восприятия (галлюцинации и псевдогаллюцинации) фантастического содержания переплетаются с иллюзорным или адекватным восприятием окружающей обстановки. В состоянии полного ониризма наблюдается отрешенность от действительности, содержание сознания всецело определяется фантастическими переживаниями. Наблюдаются ступорозные и субступорозные состояния. Аутопсихическая ориентировка не нарушается. Продолжительность эпизодов ониризма невелика до двух, трех суток. Чаще всего ониризм наблюдается при интоксикационных (алкогольных) и симптоматических психозах. Выделяется не всеми.
Просоночные состояния (состояния опьянения сном). Неполное пробуждение, при котором под впечатлением продолжающихся оставаться актуальными сновидений автоматически совершаются различные, иногда опасные для окружающих действия, не оставляющие впоследствии воспоминаний.
Снохождения (лунатизм, сомнамбулизм). Чаще имеют невротический- характер, как и сноговорение Значительно реже являются симптомом эпилепсии. Наблюдается в третьей, четвертой стадиях глубокого сна (как и паралич сна, снохождения относятся к диссоциированным нарушениям сна.)
Невротическое снохождение (реже конституциональное, а также связанное с органическим поражением головного мозга черепно-мозговая травма, нейроинфекции) могут сочетаться с другими парасомниями: ночными страхами и энурезом, сомнилоквией (гипническими приступами) катаплексией и нарколепсией. Ночные страхи детей большей частью имеют невротическую природу и обусловлены пугающими сновидениями, воспоминаниями, фантазиями на тему острых дневных впечатлений фильмы ужасов, сказки, нападения животных и т. д. Реже страхи во сне и перед засыпанием имеют бредово-галлюцинаторный характер, что может быть установлено расспросом. Наблюдаются также протопатические, обычно не сохраняющиеся в памяти страхи неясной природы, а кроме того эпизоды сумеречного помрачения сознания со страхом. Парасомнический энурез, в отличие от эпилептического, не сопровождается тоническими судорогами (или они кратки и сочетаются с общим непродолжительным беспокойством), нередко перед упусканием мочи бывает тахикардия и эрекция, а также сновидения соответствующего содержания (ребенку снится, к примеру, что он находится в туалете). Без ЭЭГ-исследования разграничение эпилептических и парасомнических феноменов может стать проблематичным. Кроме хождений и говорений во сне часто бывают вздрагивания, крики, вскакивания, размахивания руками, разные движения ногами, раскачивание головы, вставание на четвереньки и др. Некоторые действия оставляют у пациентов тяжелое впечатление. Так, больной с беспокойством сообщил, что просыпается в тот момент, когда его рука сдавливает собственное горло. Встречается «сон с открытыми глазами».
Ночные ужасы эпизоды панического страха с криком, возбуждением, неузнаванием обстановки и окружающих. Приурочены к периоду медленноволнового сна (третья, четвертая стадии). Воспоминаний обычно не сохраняется, по окончании эпизода пациент почти сразу же засыпает.
Кошмары мучительные сновидения, возникающие во время парадоксального сна. Благодаря своей эмоциональной окраске запоминаются лучше, чем другие сновидения. Психологически связаны с проблемами, которые пациент испытывает наяву часто встречаются при нарушениях настроения, депрессии.
Волчий сон редкие случаи абсолютной бессонницы в течение многих лет. По данным ЭЭГ, эти люди спят частыми, но очень короткими порциями, незамечаемыми пациентами и окружающими.
Во время сна, при пробуждении могут возникать разнообразные психопатологические феномены: страхи, обманы восприятия, нарушения схемы тела, расстройства пространственной ориентировки, явления психической анестезии, деперсонализации, бредовые идеи. При маскированной депрессии, например, часто наблюдается «феномен беспокойных ног» чувство онемения той или иной части тела, парестезии, которые вскоре проходят, если больные начинают разминать, массировать соответствующий участок тела. Во время сна могут возникать также судорожные припадки. При так называемой ночной эпилепсии судорожные пароксизмы наблюдаются только во время сна. Иногда продуктивная симптоматика возникает преимущественно во сне, а в дневное время ее нет.
Сновидения. При психических заболеваниях обычно наблюдается учащение сновидений, изменение их содержания и интенсивности. Нередко констатируется появление необычно ярких, сценоподобных и даже цветных снов. Реже отмечается утрата сновидений, несвойственная им ранее блеклость. Содержание сновидений может быть связано с болезненными переживаниями периода бодрствования. Иногда в сновидениях получают отображение еще не оформленные симптомы заболевания. Так, при алкоголизме накануне рецидива влечения к алкоголю появляются сновидения «питейного содержания» (Газин, 1952). Наступлению делириозного помрачения сознания нередко предшествуют кошмарные сновидения. Тягостные сновидения наблюдаются у депрессивных больных. Как правило, такие сновидения характеризуются хаотической и незапоминающейся сменой образов. Могут возникать стереотипно повторяющиеся сновидения. В части случаев это связано, по-видимому, с тем, что в действительности вновь увиденный сон воспринимается с чувством, что он был уже несколько раз раньше. Иногда прерванные сновидения при погружении в сон возобновляются с места остановки и продолжаются далее «серийные сны». Наблюдаются «сделанные сны», а также насильственное «отнятие» сновидений. В сновидениях могут отражаться обстоятельства психических травм, как недавних, так и давно минувших. Так, у старых фронтовиков в сновидениях с необычайной яркостью оживают воспоминания о наиболее тяжелых эпизодах военной жизни. У больных старческого возраста содержанием сновидений могут быть события и впечатления детских лет. Наблюдаются гипнагогические сновидения: видится сон и одновременно с этим понимается, что это сновидение. Некоторые больные сообщают, что испытывают чувство, будто им «снится, что видится сон». В это время они даже пытаются позвать кого-нибудь помочь им проснуться. В самоощущениях периода сна больные чаще воспринимают себя совершенно здоровыми, без проявлений актуальных симптомов заболевания. Отношение к содержанию сновидений большей частью остается адекватным. Встречаются, однако, больные, приписывающие снам пророческое значение. В связи с этим сновидения могут оказывать неизгладимое впечатление, значительно более глубокое, чем реальные события. Убежденность в существовании пророческих снов отзвук древней веры в реализм сновидений. Нередко, однако, эта убежденность бывает связана с феноменом уже виденного реальные события воспринимаются как повторение увиденного ранее во сне. Так, пациентка утверждает, что в течение последних двух лет она стала обладательницей дара пророчества. По ее сообщениям, во сне она постоянно видит двух женщин, рассказывающих о смысле происшедшего или того, что случится в будущем. Позже, наяву, когда что-то происходит, она вдруг вспоминает, что об этом уже слышала от голосов во сне, знала, что все это будет. Иногда больные рассматривают сновидения в качестве своеобразного эквивалента действительности, одновременно с этим понимая, что все происходило во сне. Такого рода опредмечивание сновидений является, очевидно, одним из проявлений патологии самосознания сновидение воспринимается как реальность, а не как факт внутренней жизни. Наверное, тут можно говорить о галлюцинаторных сновидениях. У некоторых пациентов симптоматика заболевания (деперсонализация, обманы восприятия, страхи и т. д.) проявляется во время сна.
Патофизиология сна и его нарушений
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва, Россия
Курс сомнологии при кафедре нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Российская медицинская академия последипломного образования
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Нарушения сна и бодрствования при нейродегенеративных заболеваниях
Журнал: Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4-2): 83-91
Яковлева О. В., Полуэктов М. Г., Левин О. С., Ляшенко Е. А. Нарушения сна и бодрствования при нейродегенеративных заболеваниях. Журнал неврологии и психиатрии им. С.С. Корсакова. Спецвыпуски. 2018;118(4-2):83-91. https://doi.org/10.17116/jnevro20181184283
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва, Россия
В статье рассматривается феноменология нарушений сна и бодрствования при болезни Паркинсона и болезни Альцгеймера. Вовлечение в нейродегенеративный процесс центров регуляции сна и бодрствования, вторичное влияние других симптомов заболеваний, побочные эффекты лекарственной терапии способствуют широкой распространенности нарушений сна и бодрствования у таких больных. Помимо анализа актуальной литературы, касающейся современных представлений о механизмах развития и клинических проявлениях этих расстройств, обсуждаются методы их лечения.
ФГБОУ ДПО «Российская медицинская академия непрерывного профессионального образования» Минздрава России, Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва, Россия
Курс сомнологии при кафедре нервных болезней факультета послевузовского профессионального образования Московской медицинской академии им. И.М. Сеченова
Российская медицинская академия последипломного образования
Кафедра неврологии Российской медицинской академии последипломного образования, Москва; Центр экстрапирамидных заболеваний, Москва
Болезнь Паркинсона (БП) и болезнь Альцгеймера (БА) являются наиболее распространенными нейродегенеративными заболеваниями и встречаются среди населения старше 65 лет с частотой 0,5—1,7 и 3—4,5% соответственно [1, 2]. Хотя двигательные нарушения при БП и когнитивный дефект при БА являются ведущими клиническими проявлениями, в настоящее время много внимания уделяется и другим симптомам этих заболеваний, которые встречаются более чем у ½ больных.
Нарушения сна у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, как правило, не являются патогномоничными, однако их частота значительно выше, чем в общей популяции. Еще Джеймс Паркинсон наблюдал нарушения сна и бодрствования при БП. В своем «Эссе о дрожательном параличе» он писал: «Сон у больных сильно нарушен. Дрожание конечностей сохраняется во время сна и усиливается до тех пор, пока не приведет к пробуждению пациента… и, наконец, у пациентов наблюдается постоянная сонливость и даже небольшая спутанность сознания». По современным данным, нарушения сна и бодрствования являются вторым по распространенности немоторным симптомом БП и наблюдаются у 60—90% больных [3]. Спектр расстройств сна и бодрствования при БП разнообразен: нарушения циркадианных ритмов, изменение структуры и фрагментация сна, инсомния, дневная сонливость, расстройство поведения в фазе сна с быстрыми движениями глаз (ФСБДГ), синдром обструктивного апноэ сна (СОАС), синдром беспокойных ног (СБН) и периодические движения конечностей (ПДК) во сне. Нарушения циркадианных ритмов, фрагментация сна, дневная сонливость и приступы засыпания отмечаются не менее чем у 30—50% пациентов с БА [4].
Причины нарушений сна и бодрствования при нейродегенеративных заболеваниях
Нарушения сна и бодрствования при БП имеют сложный генез и могут быть связаны со следующими факторами:
— повреждение структур, непосредственно участвующих в регуляции сна и бодрствования (ядра шва, педункулопонтинное ядро, таламус, структуры гипоталамуса, голубое пятно), и вторичное влияние повреждения дофаминергической и других систем;
— возрастные изменения ЦНС (снижение стабильности циркадианного пейсмейкера, уменьшение выработки мелатонина);
— двигательные нарушения в ночное время (ночная акинезия, ригидность, тремор, акатизия);
— влияние немоторных симптомов БП: болевые синдромы, никтурия, когнитивные и аффективные нарушения (депрессия, тревога);
— расстройства дыхания во сне (СОАС).
Патоморфологическим субстратом БП является гибель нейронов вследствие избыточного накопления в них белка α-синуклеина и телец Леви [3]. Измененные нейроны еще на ранних стадиях болезни обнаруживаются в ядрах ствола головного мозга, гипоталамусе и переднем мозге, которые являются центрами регуляции процессов сна и бодрствования. Одной из причин затрудненного засыпания и нарушения медленного сна при БП может быть дегенерация серотонинергических нейронов ядер шва, а расстройства поведения в ФСБДГ (РПБДГ) могут быть обусловлены повреждением холинергических нейронов педункулопонтинного ядра, считающегося генератором этой фазы сна [4].
Важное значение в патогенезе нарушений сна и бодрствования может иметь вызванная дефицитом дофамина в стриатуме патологическая импульсация от базальных ганглиев, которая направлена как к ретикулярному ядру таламуса, так и педункулопонтинному ядру и способна изменять их функциональное состояние [4]. На животных моделях БП было показано, что введение веществ, повреждающих дофаминергические нейроны, приводит к развитию нарушений сна и бодрствования. Например, прямое введение 1-метил-4-фенил-1,2,3,6-тетрагидропиридина (МФТП) в черную субстанцию приводило к снижению процентного содержания ФСБДГ и латентности сна у крыс [5]. Введение МФТП приматам сопровождалось немедленным нарушением ритмов суточной активности и развитием повышенной дневной сонливости [5].
Повреждение латерального гипоталамуса, в котором расположена небольшая группа орексинергических нейронов, является основной причиной развития дневной сонливости у пациентов с Б.П. Орексинергическая система является главным центром бодрствования и обеспечивает активацию других нейромедиаторных систем, а затем коры головного мозга [3]. R. Fronczek и соавт. [6] в 2007 г. показали, что количество орексинергических нейронов в гипоталамусе больных БП снижено почти в 2 раза по сравнению с контрольной группой, а содержание орексина в префронтальной коре и вентрикулярной цереброспинальной жидкости соответственно на 40 и 25% ниже. В этом же году T. Thannickal и соавт. [7] выявили, что степень потери нейронов коррелирует со стадией заболевания: у больных с I стадией по Хену и Яру количество орексинергических нейронов снижалось на 23%, тогда как при V стадии — на 62%.
Известно, что у больных БП происходит уплощение кривой суточной секреции мелатонина и смещение ночного пика его выделения, усиливающиеся с течением заболевания [5]. Клинически эти нарушения могут проявляться синдромом задержки фазы сна с развитием нарушений засыпания вечером и дневной сонливости в первой половине дня.
Существенное влияние на регуляцию сна и бодрствования оказывают противопаркинсонические средства. Низкие дозы дофаминергических средств оказывают седативное действие, более высокие дозы затрудняют засыпание, могут вызывать ночные кошмары, галлюцинации, фрагментацию сна, дневную сонливость. В то же время они способствуют уменьшению ночной акинезии и ригидности, ПДК и таким образом могут улучшать сон. Влияние леводопы на сон зависит от дозы препарата и времени его приема. Прием стандартного препарата леводопы за 2 ч до сна обычно не оказывает существенного воздействия на сон, но его прием за полчаса до сна приводит к подавлению ФСБДГ в первой половине ночи и может затруднить засыпание [8].
Нейродегенеративный процесс при БА также сопровождается дисфункцией различных нейромедиаторных систем, вовлеченных в регуляцию процессов сна и бодрствования. На экспериментальных моделях БА было показано, что холинергические нейроны в большей степени, чем другие, чувствительны к нейротоксическому эффекту β-амилоида, что ведет к их гибели [9]. Роль холинергической системы в регуляции сна заключается в инициации и поддержании ФСБДГ. Таким образом, повреждение этой нейромедиаторной системы при БА ведет к изменению продолжительности и структуры ФСБДГ. У пациентов с БА также выявляется серотонинергический и норадренергический дефицит в связи с дегенерацией нейронов ядер шва и голубого пятна. Недостаток катехоламинов ведет не только к более частым аффективным расстройствам, но и нарушениям сна и бодрствования [4]. По данным патологоанатомических исследований [10], при БА, как и БП, происходит снижение численности орексинергических нейронов.
β-Амилоид и τ-протеин при БА выявляются в супрахиазмальном ядре (главный центр регуляции циркадианных ритмов) еще на преклинической стадии болезни. Вследствие этого у пациентов с БА довольно рано происходит изменение профиля секреции мелатонина [5].
Большим количеством исследований было показано, что пациенты с нейродегенеративными заболеваниями демонстрируют десинхроноз на молекулярном уровне. Так, K. Fifel и соавт. [5] в лейкоцитах крови пациентов с БП обнаружили снижение уровня экспрессии часового гена Bmal1 в вечернее время, отсутствующее в контрольной группе. В другом исследовании [11] также наблюдали снижение экспрессии гена Bmal2, однако данные по генам Clock и Dec1 не отличались в группах БП и сравнения. В ротеноновой модели БП выявлялось снижение пиков экспрессии Per2, Cry1, Cry2 и Bmal1, а также базального уровня экспрессии Per1, Cry1 и Bmal1. С целью регуляции ритма экспрессии генов применялся мелатонин, однако его назначение сопровождалось восстановлением экспрессии только Per1 и не оказало эффекта на другие часовые гены, что показывает различную чувствительность генов к мелатонину [12].
Как и при БП, у пациентов с БА также нарушается экспрессия часовых генов в периферических клетках, в том числе Bmal1 [12]. Y. Wu и соавт. [13] описали нарушение ритмичности транскрипции Bmal1, Per1 и Cry1 у пациентов на развернутых и даже преклинических стадиях БА. D. Craig и соавт. [14] выявили, что полиморфизм гена моноаминоксидазы А, приводящий к усилению ее активности и снижению содержания свободного серотонина (источник синтеза мелатонина), связан с нарушениями циркадианных ритмов.
Расстройства сна и бодрствования при БП
Наиболее часто расстройства сна при БП носят характер хронической инсомнии. Нарушение засыпания возникает у 2/3 больных БП и может быть связано с усилением симптомов паркинсонизма в ночное время, приемом противопаркинсонических средств, акатизией или СБН [15].
Нарушение поддержания сна с частыми ночными пробуждениями отмечается почти у 90% больных. В норме здоровый человек меняет позу во время сна каждые 20 мин. Из-за усиления гипокинезии больные оказываются не в состоянии регулярно менять позу, что приводит к нарастающему дискомфорту и пробуждению. Причиной ночных пробуждений также могут стать усиление ригидности и дрожания, нередко происходящее при переходе от глубоких к поверхностным фазам сна, лекарственные дискинезии, чаще всего болезненная дистония стопы, ночная миоклония, боли в конечностях, а также ПДК и нарушения дыхания во сне.
У некоторых больных возникает чувство беспокойства, императивно заставляющее их совершать движения (ночная акатизия). Более чем у ½ больных БП ночью возникают крампи в мышцах голени, что также может быть причиной пробуждения. Фрагментация сна при БП может быть связана с нейрогенными нарушениями мочеиспускания или сопутствующими урологическими проблемами. Раннее утреннее пробуждение чаще всего обусловлено депрессией, приемом на ночь алкоголя или седативных средств, нарушениями циркадианных ритмов, а также усилением паркинсонической симптоматики на фоне ослабления действия вечерней дозы леводопы.
К наиболее частым парасомниям, наблюдающимся при БП, относятся РПБДГ, ПДК и ночная миоклония. Во время медленного сна у многих больных БП регистрируются ПДК, преимущественно вовлекающие нижние конечности и характеризующиеся разгибанием I пальца, тыльным сгибанием стопы и сгибанием ноги в коленном суставе. В отличие от миоклоний ПДК продолжаются более длительное время (до 5 с), бывают односторонними, ритмично повторяются каждые 20—40 с. Выраженные ПДК могут стать причиной частых ночных пробуждений. По-видимому, они патогенетически связаны с дефицитом дофамина в головном мозге, но могут наблюдаться и в отсутствие паркинсонизма. Часто они сопровождают СБН.
Ночная миоклония (вздрагивания) — кратковременные мышечные подергивания, обычно возникающие во время медленного сна. Ночная миоклония во многих случаях бывает обусловлена длительным лечением леводопой, появляется у больных с дневными дискинезиями. Предполагается, что ночная миоклония связана с усилением серотонинергической передачи, которая может происходить под влиянием леводопы. Антисеротониновые средства (метисергид) способны блокировать приступы ночных миоклоний.
РПБДГ — это форма парасомнии, которая проявляется яркими, устрашающими сновидениями, сопровождающимися простыми или сложными моторными феноменами в ФСБДГ. Частота РПБДГ у пациентов с БП варьирует от 18 до 47% [16]. В норме ФСБДГ составляет 15—25% ночного сна и характеризуется десинхронизацией корковых ритмов, атонией скелетных мышц, быстрыми движениями глаз, вариабельностью сердечного ритма и артериального давления. При РПБДГ нарушается механизм генерации мышечной атонии, в результате чего происходит усиление двигательной активности в процессе сновидения.
В настоящее время РПБДГ рассматривается как предиктор развития α-синуклеин-ассоциированной нейродегенерации, в том числе Б.П. Так, результаты исследования C. Schenck и соавт. [17], проводившегося в течение 29 лет и завершившегося в 2013 г., показали, что у больных с РПБДГ спустя 5 лет развивается БП в 38% случаев, при более длительном наблюдении (средний срок составил 14 лет) БП развилась у 81% пациентов.
Дневная сонливость встречается у 30—55% больных БП в зависимости от длительности и стадии заболевания [3]. В 1999 г. S. Frucht и соавт. [18] описали 8 пациентов с впервые возникшими императивными засыпаниями без предшествующей им сонливости, принимавших агонисты дофаминовых рецепторов (АДР) прамипексол и ропинирол. Засыпания происходили во время управления автомобилем, что привело к возникновению дорожно-транспортных происшествий, и во всех случаях прекратились после отмены препаратов. Дальнейшее изучение этого направления показало, что перманентная дневная сонливость и приступы засыпания могут быть побочным эффектом любых препаратов из группы АДР, а также леводопы.
Частота дневной сонливости увеличивается с течением заболевания, но она может развиваться у больных, не получающих лечения, на ранних стадиях заболевания, а также может являться одним из доклинических симптомов БП [3]. Дневная сонливость при БП имеет сложный генез и может быть связана как с поражением центров бодрствования нейродегенеративным процессом, так и разнообразными нарушениями сна у пациентов с БП, в первую очередь СОАС. Нарушения циркадианных ритмов также могут стать причиной развития как дневной сонливости, так и инсомнии. Например, при синдроме ранней фазы сна, возникающем из-за смещения пика секреции мелатонина на более раннее время, появляется дневная сонливость в вечерние часы, что ведет к раннему укладыванию в постель и раннему утреннему пробуждению. При смещении пика секреции мелатонина вперед развивается синдром задержки фазы сна, проявляющийся нарушением засыпания в ночное время и дневной сонливостью в первой половине дня. Кроме того, необходимо учитывать, что под жалобами на «повышенную сонливость» на самом деле могут скрываться синдром хронической усталости, ортостатическая гипотензия, гипотензия после приема пищи и тревожно-депрессивное расстройство [3].
Для оценки наиболее частых причин развития дневной сонливости при БП нами было проведено собственное исследование, включавшее 61 пациента (34 мужчины, 27 женщин, средний возраст 65±7 лет). Исследование проводилось на базе Центра экстрапирамидных заболеваний кафедры неврологии Российской медицинской академии непрерывного профессионального образования (РМАПО), было одобрено комитетом по этике научных исследований РМАПО (протокол № 2 от 09.02.16). У всех больных проводилась оценка моторных и немоторных симптомов заболевания, включая нарушения сна и бодрствования, вегетативные, аффективные и когнитивные нарушения, а также оценка качества жизни и уровня повседневной активности. На основании клинической оценки дневная сонливость была выявлена у 67,2% пациентов с Б.П. Для выявления причины дневной сонливости 31 больному были проведены полисомнография и множественный тест латентности сна (МТЛС). МТЛС является «золотым стандартом» диагностики дневной сонливости и заключается в том, что пациенту дается пять 20-минутных попыток уснуть в затемненной комнате с интервалами в 2 ч, после чего высчитывается среднее время засыпания. Тест считается положительным при средней латентности сна 8 мин и менее.
По результатам полисомнографии и МТЛС было выявлено, что причиной дневной сонливости у 26% пациентов был СОАС средней и тяжелой степени тяжести, у такого же числа больных дневная сонливость была связана с ортостатической и постпрандиальной гипотензией. У 48% больных не было обнаружено клинически значимых нарушений сна, средняя латентность сна составила менее 8 мин, что было расценено как первичная дневная сонливость, связанная с поражением центров бодрствования нейродегенеративным процессом. Отмечалось, что у пациентов с БП и дневной сонливостью были ниже качество жизни и уровень повседневной активности.
Развитие СОАС обусловлено обструкцией верхних дыхательных путей во время сна, которая ведет к полному (апноэ) либо частичному (гипопноэ) прекращению поступления воздуха. Наличие СОАС приводит к повышению риска сердечно-сосудистых заболеваний, эпизодов спутанности в ночное время, дневной сонливости и связанных с ней эпизодов дорожно-транспортных происшествий. СОАС способствует развитию когнитивных и аффективных нарушений, снижению уровня функциональной активности.
Результаты первых исследований сна у пациентов с БП указывали на большую распространенность СОАС по сравнению с общей популяцией (20 и 4% соответственно) [19]. Однако дальнейшее изучение этого вопроса [20] показало, что в действительности распространенность СОАС при БП не выше, чем в популяции в среднем. Более того, в некоторых исследованиях СОАС встречался чаще в контрольных группах, что можно связать с более низким индексом массы тела у пациентов с БП.
Интересные данные были получены N. Diederich и соавт. [21] при проведении кардиореспираторного мониторинга: у пациентов с БП, несмотря на более высокий индекс апноэ/гипопноэ, уровни минимальной и средней оксигенации были выше в сравнении с группой контроля. Авторы предположили, что найденные изменения могут быть связаны с возникающей в ночное время гипокинезией мышц верхних дыхательных путей, имитирующей обструктивное апноэ. Только СОАС средней степени тяжести у больных с высоким индексом массы тела становится клинически значимым, но все равно протекает не так тяжело, как у пациентов, не страдающих БП, а выраженность дневной сонливости не коррелирует с индексом апноэ/гипопноэ. Таким образом, у пациентов с БП можно предположить наличие «абортивного» СОАС или доброкачественное увеличение индекса апноэ/гипопноэ — «апноэ без апноэ».
Нарушения сна и бодрствования при БА
Субъективное восприятие нарушений сна и бодрствования у пациентов с БА изменено в связи со снижением когнитивных функций и критики. Больные Б.А. даже с легкой и умеренной степенью тяжести деменции недооценивают выраженность нарушений сна и бодрствования (по данным Питтсбургского индекса качества сна, Афинской шкалы бессонницы и других опросников) [22]. По тем же причинам электрофизиологическая оценка сна у таких пациентов также может быть затруднена. Тем не менее существует достаточное количество исследований, описывающих феноменологию нарушений сна и бодрствования при Б.А. Паттерн нарушений сна, наблюдаемый у пациентов с БА, совпадает с теми изменениями сна, которые встречаются у здоровых пожилых. Однако при БА эти изменения выражены в большей степени.
Фрагментация сна является наиболее частым нарушением сна у пациентов с Б.А. Время бодрствования во время сна у них увеличивается по мере прогрессирования болезни наряду с увеличением латентности сна, что приводит к уменьшению общего времени сна [23]. Клинически эти изменения структуры сна проявляются повышенной двигательной активностью в ночное время и ночными пробуждениями в состоянии спутанности с психомоторным возбуждением.
У пациентов с БА наблюдается изменение продолжительности различных стадий сна и их качественных характеристик. Характерно снижение продолжительности глубоких стадий сна и ФСБГ и удлинения стадий поверхностного сна. Укорочение ФСБДГ, увеличение представленности Δ- и θ-активности, снижение α- и β-активности связаны с поражением холинергических нейронов ствола головного мозга и теменно-височных долей [24]. На развернутых стадиях болезни оценка стадий сна затруднена из-за отсутствия α-ритма в период бодрствования, веретен сна и К-комплексов в фазе медленноволнового сна, а также вследствие наличия на электроэнцефалограмме постоянной диффузной низкоамплитудной медленноволновой активности (0,5—2 Гц) [8, 23].
Прослеживается тенденция к усилению нарушений сна и бодрствования по мере прогрессирования заболевания. Так, J. Yesavage и соавт. [25] при наблюдении пациентов с БА в течение 1,5 года отмечали ухудшение качества ночного сна по результатам актиграфии. Соответственно наиболее выраженные нарушения сна были связаны с более тяжелой деменцией.
По разным данным, от 40 до 70% пациентов с БА страдают СОАС различной степени тяжести [26]. В ряде исследований было показано, что существует корреляция между тяжестью СОАС и степенью когнитивного снижения при БА. С одной стороны, БА может провоцировать нарушения дыхания во сне вследствие поражения дыхательного центра в головном мозге, с другой — СОАС способствует поражению нейронов вследствие гипоксии и фрагментации сна [27]. Расстройства дыхания во сне могут усиливать сосудистые изменения у пациентов со смешанной деменцией, что соответственно приводит к нарастанию неврологического дефекта.
СБН встречается, по разным данным, у 6—24% пациентов с Б.А. Распространенность синдрома ПДК (СПДК), по данным электрофизиологического исследования, достигает 80% при БА [28]. Постановка диагноза СБН у пациентов с БА может быть затруднена. В отличие от когнитивно сохранных пациентов, у них отсутствуют жалобы на неприятные ощущения в ногах, а единственным клиническим проявлением СБН является ночная ажитация. Как и при СОАС, нарушения сна вследствие СБН и СПДК могут приводить к нарастанию когнитивного дефекта при БА [28].
Хотя РПБДГ в настоящее время рассматривается как проявление синуклеинопатий (БП, деменция с тельцами Леви, мультисистемная атрофия), иногда в медицинской литературе появляются описания случаев БА с РПБДГ. Например, C. Schenck и соавт. в 1996 г. [29] опубликовали клинический случай патологоанатомически подтвержденной БА с сопутствующим РПБДГ, подтвержденным результатами полисомнографии. Авторы предположили, что развитие РПБДГ у пациента было связано с дегенерацией норадренергических нейронов голубого пятна, которые оказывают функциональное влияние на холинергические нейроны педункулопонтинного ядра. Однако при повторном исследовании материалов спустя 1 год [30] оказалось, что у этого пациента также выявлялись тельца Леви и другие характерные для синуклеинопатий изменения в головном мозге. Этот клинический случай и другие, подобные ему, подтверждают тот факт, что РПБДГ у пациентов с БА является случайной находкой и указывает на возможный вариант смешанной нейродегенерации.
Лечение нарушений цикла сон—бодрствование при БП и БА
Учитывая наличие большого количества факторов, способных привести к развитию нарушений сна и бодрствования у пациентов с нейродегенеративными заболеваниями, лечение должно быть максимально индивидуализированным.
Важным компонентом терапии является соблюдение гигиены сна. Для этого следует рекомендовать пациенту избегать дневного сна, не ложиться спать в возбужденном состоянии или слишком рано, регулярно заниматься умеренной физической нагрузкой в утреннее или дневное, но не вечернее время, поддерживать в спальне чистоту и порядок, не наедаться на ночь, избегать приема днем и вечером алкоголя, кофеина или никотина, выработать определенный ритуал отхода ко сну и засыпания, например, предусмотреть перед сном прогулку или горячую ванну, ложиться спать и вставать всегда в одно и то же время, создать спокойные условия в комнате для ночного сна, использовать методы психологической релаксации. При инверсии суточного ритма сна с сонливостью днем и бессонницей ночью необходимо создать условия для воздействия солнечного света утром и днем, желательны прогулки на свежем воздухе, умеренные физические нагрузки в первой половине дня, четкий распорядок дня.
Адекватная противопаркинсоническая терапия у пациентов с БП сама по себе часто приводит к улучшению сна. Если нарушения засыпания или частые ночные пробуждения вызваны усилением симптомов паркинсонизма, то следует увеличить вечернюю дозу леводопы или заменить стандартный препарат средством пролонгированного действия, или добавить АДР непосредственно перед сном. При этом следует учитывать, что увеличение вечерней дозы леводопы и назначение АДР могут замедлить засыпание и нарушить сон в первой половине ночи. Если действие дофаминергических средств не удается «растянуть» на всю ночь, то больному рекомендуется дополнительно принять при пробуждении быстродействующий препарат леводопы. Если расстройство сна обусловлено акатизией, то необходимо уменьшить вечернюю дозу леводопы, а если эта мера оказывается недостаточной, то назначить на ночь клоназепам или небольшую дозу клозапина, который также уменьшает ночной тремор [15].
Мелатонин, как было продемонстрировано в исследованиях in vitro и на животных моделях [12], обладает антиоксидантными, нейропротективными свойствами, а также является регулятором циркадианных ритмов. Оценка нейропротективных свойств мелатонина у человека пока не проводилась, однако имеется широкая доказательная база в отношении его эффективности для коррекции нарушений сна и бодрствования.
Препараты мелатонина продемонстрировали свою эффективность в лечении инсомнии и РПБДГ у пациентов с Б.П. Мелатонин хорошо переносится больными, среди побочных эффектов могут наблюдаться небольшая сонливость утром и головные боли. Эффективность мелатонина при БП оценивалась в двух плацебо-контролируемых рандомизированных двойных слепых исследованиях. В первом исследовании [31] участвовали 40 пациентов с БП, которые получали мелатонин по 5 и 50 мг и плацебо за 30 мин до сна в течение 2 нед. Мелатонин в сравнении с плацебо не только улучшал субъективную оценку сна, но также удлинял продолжительность ночного сна по данным актиграфии.
В другое исследование [32] были включены 18 пациентов с БП, которые принимали 3 мг мелатонина или плацебо за 1 ч до сна. На фоне лечения отмечалось значительное субъективное улучшение качества сна, Питтсбургский индекс качества сна в основной группе в сравнении с плацебо был в 2 раза ниже, что, однако, не отразилось на результатах полисомнографии. Кроме того, мелатонин показал свою эффективность в лечении расстройства поведения при БП в ФСБДГ, и ему был присвоен уровень доказательности B [33].
Мелатонин также может быть рекомендован пациентам с БА для коррекции нарушений сна и расстройств циркадианных ритмов. Применение мелатонина при БА сопровождается увеличением продолжительности и индекса эффективности сна, а также укорочением времени засыпания по данным полисомнографии [12]. В нескольких исследованиях был показано, что мелатонин уменьшает психомоторное возбуждение у пациентов в вечернее и ночное время [34].
Эффективность мелатонина (мелаксен, «Юнифарм Инк», США) для лечения нарушений сна и бодрствования у пациентов с БП оценивалась нами в собственном исследовании. Были обследованы 60 больных с I—III-й стадиями БП и клиническими признаками РПБДГ. Все пациенты прошли нейропсихологическое и неврологическое обследование, а 30 из них были направлены на полисомнографию для подтверждения диагноза. Мелаксен назначался пациентам в дозе 3—6 мг в зависимости от выраженности РПБДГ курсом 4 нед. Через 4 нед приема препарата всем пациентам осуществлялось повторное нейропсихологическое обследование. По результатам исследования, полное прекращение симптомов РПБДГ отмечали 17% больных, значительное улучшение — 50%, незначительное — 17%; у 10% больных выраженность РПБДГ на фоне лечения не изменилась, 6% отметили ухудшение. Таким образом, более 80% пациентов отмечали уменьшение симптомов на фоне лечения. Также наблюдалось достоверное снижение дневной сонливости по шкале дневной сонливости Эпворта (p