силденафил с алкоголем можно или нет

Источник

Силденафил-20-максфарма : инструкция по применению

Состав

Каждая таблетка, покрытая плёночной оболочкой, содержит силденафила 20 мг (в виде силденафила цитрата).

Вспомогательные вещества: целлюлоза микрокристаллическая (PH 101), кальция фосфат двухосновной (безводный), кроскармеллоза натрия, гидроксипропилметилцеллюлоза (5 CPS), целлюлоза микрокристаллическая (PH 102), магния стеарат, Опадрай II-31K58643 белый (гипромеллоза 15сР, титана диоксид (Е171), лактозы моногидрат, триацетин)

Описание

Белого или почти белого цвета круглой формы двояковыпуклые таблетки, покрытые пленочной оболочкой, с тиснением «20» с одной стороны и гладкие с другой.

Показания к применению

Лечение взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (ЛАГ) функционального класса II и III по классификации ВОЗ в целях улучшения способности переносить физическую нагрузку. Эффективность была продемонстрирована при первичной лёгочной гипертензии и лёгочной гипертензии, ассоциируемой с заболеванием соединительной ткани.

Эффективность назначения силденафила пациентам, у которых уже начато лечение бозентаном, не установлена. Добавление силденафила к терапии бозентаном не оказывает положительного влияния на толерантность к физической нагрузке (см. разделы «Меры предосторожности», «Фармакодинамика»).

Дозы и способ применения

Лечение должно быть назначено и контролироваться только врачом, имеющим опыт лечения лёгочной артериальной гипертензии. В случае клинического ухудшения, несмотря на лечение силденафилом, необходимо рассмотреть возможность назначения альтернативных терапий.

Рекомендуемая доза составляет 20 мг три раза в день (ТРД). Врачи должны рекомендовать пациентам, которые забыли принять силденафил, принять дозу как можно скорее, а затем продолжать приём в обычное время. Пациенты не должны принимать двойную дозу, чтобы восполнить пропущенную.

Пациенты, принимающие другие лекарственные средства

В целом, любая корректировка дозы должна проводиться после тщательной оценки соотношения польза-риск. Снижение дозы до 20 мг два раза в день должно быть рассмотрено в случае применения силденафила совместно с ингибиторами CYP3A4, такими как эритромицин или саквинавир. Снижение дозы до 20 мг один раз в день рекомендуется в случае совместного применения с более сильнодействующими ингибиторами CYP3A4, такими как кларитромицин, телитромицин и нефазодон. Информацию относительно применения силденафила совместно с самыми сильными ингибиторами CYP3A4 (см. в разделе 4.3 «Противопоказания»), Может потребоваться корректировка дозы силденафила при совместном применении с индукторами CYP3A4 (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Особые группы пациентов

Пожилой возраст (> 65 лет)

«Следует с осторожностью относится к назначению силденафила у пожилых пациентов. Необходимость корректировки дозы у данной категории пациентов может возникнуть в связи с высоким уровнем заболеваемости почек, печени, сердечно-сосудистой системы, наличием других сопутствующих заболеваний и/или медикаментозной терапии. Клиническая эффективность, оцениваемая на основе результатов теста 6-минутной ходьбы, может быть ниже у пожилых пациентов.

Нарушение функции почек

Не требуется корректировки начальной дозы у пациентов с нарушением функции почек, включая тяжёлое нарушение функции почек (клиренс креатинина

Противопоказания

Гиперчувствительность к активной субстанции или любому из вспомогательных веществ.

Совместное применение с донаторами оксида азота (такими как амилнитрит) или нитратами в любой форме по причине гипотензивных эффектов нитратов (см. раздел «Фармакодинамика»), Совместное применение со стимуляторами гуанилатциклазы, такими как риоцигуат, в связи с потенциальным риском симптоматической гипотензии.

Комбинация с наиболее сильными ингибиторами CYP3A4 (например, кетоконазол, итраконазол, ритонавир) (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Пациенты с потерей зрения на один глаз по причине передней неартериитной ишемической нейропатии зрительного нерва (NAION), вне зависимости от того был этот эпизод связан с предшествующей экспозицией к ингибитору ФДЭ5 или нет (см. раздел «Меры предосторожности»).

Веноокклюзионная болезнь легких.

Непереносимость галактозы, дефицит лактазы Лаппа или нарушение всасывания глюкозы- галактозы.

Безопасность применения силденафила у следующих ниже групп пациентов не изучалась, поэтому применение его противопоказано при наличии у пациента:

тяжелых нарушений функции печени;

недавно перенесенного инсульта или инфаркта миокарда;

выраженной гипотензии (артериальное давление

Меры предосторожности

Эффективность силденафила не установлена у пациентов с тяжёлой лёгочной артериальной гипертензией (функциональный класс IV). В случае ухудшения клинической ситуации необходимо рассмотреть возможность назначения лечения, которое рекомендуется при тяжёлой стадии заболевания (например, эпопростенол) (см. раздел «Дозы и способ применения»). Соотношение польза-риск силденафила не оценивалось у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией функционального класса I по классификации ВОЗ.

Эффективность силденафила у взрослых продемонстрирована при первичной (идиопатической) легочной артериальной гипертензии и ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани. Применение силденафила при других формах заболевания не рекомендуется.

В ходе долгосрочного расширенного исследования у педиатрических пациентов отмечалось увеличение числа летальных исходов при увеличении дозы силденафила. Первые случаи смертельных исходов в исследуемой группе были зарегистрированы примерно через 1 год лечения, причины смерти были характерны для пациентов с ЛАГ. Таким образом, не рекомендуется применение силденафила у детей, особенно длительное.

Безопасность силденафила не оценивалась у пациентов с известными наследственными дегенеративными нарушениями сетчатки, такими как пигментный ретинит (у небольшой части таких пациентов имеются генетические нарушения фосфодиэстераз сетчатки), следовательно, его применение не рекомендуется.

При назначении препарата врачи должны тщательно оценивать, могут ли лёгкие и умеренные сосудорасширяющие эффекты силденафила оказывать отрицательное влияние на пациентов с некоторыми лежащими в основе состояниями, например, пациенты с гипотензией, пациенты с гиповолемией, тяжёлой обструкцией оттока из левого желудочка или вегетативной дисфункцией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Факторы риска развития сердечно-сосудистых заболеваний

Анатомическая деформация полового члена и приапизм

Силденафил должен использоваться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (например, ангуляция, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони) или у пациентов с состояниями, предрасполагающими к развитию приапизма (например, серповидноклеточная анемия, множественная миелома или лейкоз).

В ходе пострегистрационного применения регистрировались случаи пролонгированной эрекции и приапизма. Если эрекция сохраняется в течение более 4 часов, пациент должен немедленно обратиться за медицинской помощью. Если не начать лечение приапизма незамедлительно, это может привести к повреждению тканей полового члена и перманентной потери потенции (см. раздел «Побочное действие»).

Вазоокклюзивный криз у пациентов с серповидноклеточной анемией

Силденафил не должен использоваться у пациентов с лёгочной гипертензией на фоне серповидноклеточной анемии. В ходе клинического исследования случаи вазоокклюзивных кризов, требующих госпитализации, чаще регистрировались у пациентов, принимающих силденафил, по сравнению с пациентами, получающими плацебо, что привело к преждевременному прекращению этого исследования.

Явления со стороны органов зрения

Случаи нарушения зрения регистрировались спонтанно в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5. Случаи такого редкого состояния, как передняя неартериитная ишемическая нейропатия зрительного нерва, регистрировались спонтанно и в ходе обсервационного исследования в связи с применением силденафила и других ингибиторов ФДЭ5 (см. раздел «Побочное действие»), В случае любого внезапного нарушения зрения лечение должно быть прекращено немедленно и должна быть рассмотрена возможность назначения альтернативного лечения (см. раздел «Противопоказания»),

Рекомендуется соблюдать осторожность, когда силденафил принимается пациентами, получающими альфа-блокатор, поскольку совместное применение может привести к симптоматической гипотензии у некоторых восприимчивых людей (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»). Для того чтобы минимизировать потенциал развития постуральной гипотензии, до начала лечения силденафилом состояние пациентов, которые проходят лечение альфа-блокаторами. должно быть гемодинамически стабилизировано. Врачи должны проинформировать пациентов, что делать в случае появления симптомов постуральной гипотензии.

Нарушения свёртываемости крови или обострение язвенной болезни

Антагонисты витамина К

При лёгочной артериальной гипертензии может повышаться риск кровотечения в начале применения силденафила у пациентов, которые уже используют антагонист витамина К, особенно у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией на фоне заболевания соединительной ткани.

Существует ограниченное количество данных по безопасности у пациентов с диабетической ретинопатией. Безопасность силденафила у пациентов с нелеченной диабетической ретинопатией не изучена и, таким образом, силденафил следует назначать этим пациентам только после тщательной оценки рисков и пользы.

Внезапное ухудшение или потеря слуха

Внезапное ухудшение или потеря слуха, которые могут сопровождаться шумом в ушах и головокружением, наблюдали в ходе небольшого количества пострегистрационных и клинических исследований с использованием всех ингибиторов ФДЭ-5, включая силденафил. У большинства из таких пациентов имелись факторы риска внезапного ухудшения или потери слуха. Причинно-следственная связь между применением ингибиторов ФДЭ-5 и внезапным ухудшением или потерей слуха установлена не была. В случае внезапного ухудшения или потери слуха пациентам следует рекомендовать незамедлительно обратиться к врачу.

Веноокклюзионная болезнь легких

Легочные вазодилататоры могут значительно ухудшить состояние сердечно-сосудистой системы у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких. Поскольку нет никаких клинических данных о применении силденафила у пациентов с веноокклюзионной болезнью легких, использование силденафила при лечении таких пациентов не рекомендуется.

Плёночная оболочка таблетки содержит моногидрат лактозы. Пациенты с редкими наследственными проблемами непереносимости галактозы, дефицитом лактазы Лаппа или нарушением всасывания глюкозы-галактозы не должны принимать это лекарственное средство.

Применение силденафила совместно с бозентаном

В исследованиях с участием пациентов с легочной артериальной гипертензией (первичной и ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани) при применении силденафила на фоне начальной терапии бозентаном не отмечалось улучшения состояния пациентов (оценка с помощью теста 6-минутной ходьбы) по сравнению с монотерапией бозентаном.

Средний результат применения комбинации силденафила и бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани был хуже, чем при монотерапии бозентаном, но численно лучше, чем при монотерапии бозентаном у пациентов с первичной ЛАГ. Таким образом, врач должен оценить клинический ответ при одновременном применении силденафила и бозентана у пациентов с первичной легочной артериальной гипертензией. Совместное применение силденафила и бозентана у пациентов с ЛАГ, ассоциированной с заболеваниями соединительной ткани, не рекомендуется (см. разделы «Фармакокинетика» и «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»).

Совместное применение с другими ингибиторами ФДЭ5

Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими ингибиторами ФДЭ5, включая препарат Виагра, не изучались у пациентов с ЛАГ, поэтому совместное применение не рекомендуется (см. раздел «Взаимодействие с другими лекарственными средствами»),

Взаимодействие с другими лекарственными средствами

Воздействия других лекарственных средств на силденафил

Исследования in vitro

Метаболизм силденафила, главным образом, опосредован изоформами 3А4 (основой путь) и 2С9 (второстепенный путь) цитохрома Р450 (CYP). Следовательно, ингибиторы этих изоферментов могут снизить клиренс силденафила, а индукторы этих изоферментов может увеличить клиренс силденафила. Рекомендации по дозированию см. в разделах «Дозы и способ применения» и «Противопоказания».

Исследования in vivo

Было оценено совместное применение перорального силденафила и внутривенного эпопростенола (см. разделы «Побочное действие» и «Фармакодинамика»).

Эффективность и безопасность силденафила при совместном применении с другими средствами лечения лёгочной артериальной гипертензии (например, амбрисентан, илопрост) не изучались в ходе контролируемых клинических исследований.

Следовательно, рекомендуется соблюдать осторожность в случае совместного применения. Безопасность и эффективность силденафила при совместном применении с другими ингибиторами ФДЭ5 не изучались у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Меры предосторожности»).

Популяционный фармакокинетический анализ данных клинических исследований лёгочной артериальной гипертензии указал на снижение клиренса силденафила и/или увеличение пероральной биодоступности при совместном применении субстратов CYP3A4 и комбинации субстратов CYP3A4 и бета-блокаторов. Это были единственные факторы со статистически значимым воздействием на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией. Воздействие силденафила у пациентов, принимающих субстраты CYP3A4 и субстраты CYP3A4 плюс бета-блокаторы, было на 43 % и 66 % выше, соответственно, по сравнению с пациентами, которые не принимают эти классы лекарственных средств. Воздействие силденафила было в 5 раз выше при дозе 80 мг три раза в день по сравнению с воздействием при дозе 20 мг три раза в день. Такой диапазон концентраций охватывает увеличение воздействия силденафила, отмечаемое в ходе специфически разработанных исследований лекарственного взаимодействия с ингибиторами CYP3A4 (за исключением наиболее сильных ингибиторов CYP3A4, таких как кетоконазол, итраконазол, ритонавир).

По всей видимости, индукторы CYP3A4 оказывают существенное воздействие на фармакокинетику силденафила у пациентов с лёгочной артериальной гипертензией, что было подтверждено в ходе in-vivo исследования взаимодействия с индуктором CYP3A4 бозентаном. Совместное применение бозентана (умеренный индуктор CYP3A4, CYP2C9 и, возможно, CYP2C19) в дозе 125 мг два раза в день с силденафилом в дозе 80 мг три раза в день (при равновесной концентрации) в течение 6 дней здоровыми добровольцами привело к 63 % снижению значения AUC силденафила.

Популяционный фармакокинетический анализ данных силденафила у взрослых пациентов с ЛАГ, включённых в клинические исследования, включая 12-недельное исследование с целью оценки эффективности и безопасности перорального силденафила в дозе 20 мг три раза в день при добавлении к стабильным дозам бозентана (от 62,5 мг до 125 мг два раза в день) указал на снижение воздействия силденафила при совместном применении с бозентаном, аналогичное тому, что отмечалось у здоровых добровольцев (см. разделы «Меры предосторожности» и «Фармакодинамика»).

Эффективность силденафила должна тщательно контролироваться у пациентов, которые одновременно принимают сильные индукторы CYP3A4, такие как карбамазепин, фенитоин, фенобарбитал, зверобой (St John’s Wort) и рифампицин.

Совместное применение ингибитора ВИЧ-протеазы ритонавира, который является сильнодействующим ингибитором Р450, в период равновесной концентрации (500 мг два раза в сутки), с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к 300% (4-кратному) увеличению значения Сmах силденафила и 1 000% (11-кратному) увеличению значения AUC силденафила в плазме крови. Через 24 часа уровни силденафила в плазме крови составили примерно 200 нг/мл, по сравнению с примерно 5 нг/мг после применения силденафила отдельно. Это сопоставимо с выраженными воздействиями ритонавира на широкий диапазон субстратов Р450. Основываясь на этих фармакокинетических результатах, совместное применение силденафила с ритонавиром противопоказано пациентам с лёгочной артериальной гипертензией (см. раздел «Противопоказания»).

Совместное применение ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, ингибитора CYP3A4, в период равновесной концентрации (1200 мг три раза в день), с силденафилом (разовая доза 100 мг) привело к 140% увеличению значения Сmах силденафила и 210% увеличению значения AUC. Силденафил не оказывал воздействия на фармакокинетику саквинавира. Рекомендации по дозированию см. в разделе «Дозы и способ применения».

При однократном приёме 100 мг силденафила совместно с эритромицином, умеренным ингибитором CYP3A4, в период равновесной концентрации (500 мг два раза в сутки в течение 5 дней), отмечалось 182% увеличение общего системного воздействия силденафила (AUC). Рекомендации по дозированию см. в разделе 4.2. У здоровых добровольцев мужского пола не отмечалось свидетельств воздействия азитромицина (500 мг ежедневно в течение 3 дней) на значения AUC, Сmах, Тmах, константу скорости выведения или последующий период полувыведения силденафила или его основного циркулирующего метаболита. Не требуется корректировки дозы. Циметидин (800 мг), ингибитор цитохрома Р450 и неспецифический ингибитор CYP3A4, вызывал 56% увеличение концентраций силденафила в плазме крови при совместном применении с силденафилом (50 мг) здоровыми добровольцами. Не требуется корректировки дозы.

Ожидается, что самые сильные ингибиторы CYP3A4, такие как кетоконазол и итраконазол будут оказывать воздействия, аналогичные ритонавиру (см. раздел «Противопоказания»). Ожидается, что ингибиторы CYP3A4, такие как кларитромицин, телитромицин и нефазодон будут оказывать воздействия, средние между ритонавиром и ингибиторами CYP3A4, такими как саквинавир или эритромицин, предполагается семикратное увеличение воздействия. Следовательно, рекомендуется корректировка дозы при применении совместно с ингибиторами CYP3A4 (см. раздел «Дозы и способ применения»).

Популяционный фармакокинетический анализ пациентов с лёгочной артериальной гипертензией указал на то, что совместное применение бета-блокаторов в комбинации с субстратами CYP3A4 может привести к дополнительному увеличению воздействия силденафила по сравнению с применением субстратов CYP3A4 отдельно.

Сок грейпфрута является слабым ингибитором метаболизма в стенке кишечника под действием CYP3A4 и может способствовать небольшому увеличению уровней силденафила в плазме крови. Не требуется корректировки дозы, но совместное применение силденафила и сока грейпфрута не рекомендуется.

Разовые дозы антацидов (магния гидроксид/алюминия гидроксид) не оказали воздействия на биодоступность силденафила.

Совместное применение пероральных контрацептивов (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг) не оказывает воздействия на фармакокинетику силденафила.

Никорандил является гибридом активатора калиевых каналов и нитрата. По причине наличия нитратного компонента он может способствовать значительным взаимодействиям с силденафилом (см. раздел «Противопоказания»),

Воздействия силденафила на другие лекарственные средства

Исследования in vitro

Силденафил является слабым ингибитором изоформ 1А2, 2С9, 2С19, 2D6, 2Е1 и 3А4 цитохрома Р450 (IC50 > 150мкМ).

Нет данных о взаимодействии силденафила и неспецифических ингибиторов фосфодиэстеразы, таких как теофиллин или дипиридамол.

Исследования in vivo

Не отмечалось значительных взаимодействий, когда силденафил (50 мг) принимался совместно с толбутамидом (250 мг) или варфарином (40 мг), оба из которых метаболизируются под действием CYP2C9.

Силденафил не оказывал значительного воздействия на воздействие аторвастатина (значение AUC увеличилось на 11 %), что указывает на то, что силденафил не оказывает клинически значимого воздействия на CYP3А4.

Не было выявлено взаимодействий между силденафилом (разовая доза 100 мг) и аценокумаролом. Силденафил (50 мг) не увеличивал время кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (150 мг).

Силденафил (50 мг) не потенцировал гипотензивные эффекты алкоголя у здоровых добровольцев со средним максимальным содержанием алкоголя в крови 80 мг/дл.

В ходе специфического исследования взаимодействия, в котором силденафил (100 мг) принимался совместно с амлодипином пациентами с гипертензией, отмечалось дополнительное снижение систолического артериального давления в положении лёжа на спине на 8 мм рт. ст. Соответствующее дополнительное снижение диастолического давления в положении лёжа составило 7 мм рт. ст. Такое дополнительное снижение артериального давления было аналогичным тому, что отмечалось, когда силденафил принимался отдельно здоровыми добровольцами. В ходе трёх специфических исследований лекарственного взаимодействия альфа-блокатор доксазозин (4 мг и 8 мг) и силденафил (25 мг, 50 мг или 100 мг) принимались одновременно пациентами с доброкачественной гиперплазией предстательной железы (ДГПЖ), стабилизированных при помощи терапии доксазозином. У этих популяций исследования отмечалось среднее дополнительное снижение систолического и диастолического артериального давления в положении лёжа на 7/7 мм рт. ст., 9/5 мм рт. ст. и 8/4 мм рт. ст., соответственно, а также среднее дополнительное снижение артериального давления в положении стоя на 6/6 мм рт. ст., 11/4 мм рт. ст. и 4/5 мм рт. ст., соответственно. Когда силденафил и доксазозин одновременно принимались пациентами, стабилизированными при помощи терапии доксазозином, отмечались нечастые случаи симптоматической постуральной гипотензии.

Эти случаи включали головокружение и предобморочное состояние, но не обморок. Совместное применение силденафила у пациентов, проходящих лечение альфа-блокатором, может привести к симптоматической гипотензии у восприимчивых людей (см. раздел «Меры предосторожности»).

Силденафил (разовая доза 100 мг) при достижении равновесной концентрации не оказывал влияния на фармакокинетику ингибитора ВИЧ-протеазы саквинавира, являющегося субстратом и ингибитором CYP3А4.

Было продемонстрировано, что силденафил потенцирует гипотензивные эффекты нитратов, что сопоставимо с его известными воздействиями на метаболический путь оксид азота/цГМФ (см. раздел 5.1 «Фармакодинамика»), Следовательно, его совместное применение с донаторами оксида азота или нитратами в любой форме противопоказано (см. раздел «Противопоказания»), Доклинические и клинические исследования продемонстрировали аддитивное воздействие в отношении снижения системного артериального давления при совместном применении ингибиторов ФДЭ-5 и риоцигуата. Доказательства благоприятного клинического эффекта данной комбинации отсутствуют. Одновременное применение риоцигуата с ингибиторами ФДЭ-5, включая силденафил, противопоказано.

Силденафил не оказывал клинически значимого воздействия на уровни пероральных контрацептивов в плазме крови (этинилэстрадиол 30 мкг и левоноргестрел 150 мкг).

Исследования взаимодействия проводились только у взрослых пациентов.

Репродуктивная функция, беременность и кормление грудью

Женщины репродуктивного возраста и контрацепция мужчин и женщин

По причине недостатка данных о воздействии силденафила у беременных женщин, силденафил не рекомендуется принимать женщинам детородного возраста, если они не используют подходящие средства контрацепции.

Нет данных о применении силденафила беременными женщинами. Исследования, проведенные на животных, не указывают на наличие прямого или косвенного вредного воздействия на беременность и развитие эмбриона/плода, но продемонстрировали наличие токсичности в отношении постнатального развития (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»). По причине недостатка данных силденафил не должен использоваться у беременных женщин за исключением случаев, когда это строго необходимо.

Неизвестно, выделяется ли силденафил в грудное молоко. Силденафил не должен приниматься кормящими грудью женщинами.

Неклинические данные не указали на какую-либо особую опасность для человека, основываясь на традиционных исследованиях фертильности (см. раздел «Доклинические данные о безопасности»),

Влияние на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами

Силденафил оказывает умеренное воздействие на способность управлять автотранспортом и работать с механизмами.

Поскольку в ходе клинических исследований силденафила регистрировались случаи головокружения и изменения зрительного восприятия, пациенты должно быть осведомлены о том, какое воздействие может оказать на них силденафил, прежде чем садиться за руль и работать с механизмами.

Побочное действие

Резюме профиля безопасности

В ходе базового плацебо-контролируемого исследования применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии, в общей сложности, 207 пациентов было рандомизировано для лечения силденафилом в дозе 20 мг, 40 мг, или 80 мг ТРД, а 70 пациентов были рандомизированы для получения плацебо. Продолжительность лечения составила 12 недель.

Общая частота прекращения лечения силденафилом среди пациентов, которые проходили лечение в дозах 20 мг, 40 мг и 80 мг ТРД, составила 2,9 %, 3,0 % и 8,5 %, соответственно, по сравнению с 2.9 % в группе плацебо.

Из 277 испытуемых, которые проходили лечение в рамках базового исследования, 259 было включено в расширенное исследование. Использовались дозы вплоть до 80 мг три раза в день (в 4 раза выше рекомендуемой дозы 20 мг три раза в день), через 3 года 87 % из 183 пациентов, получавших лечение исследования, принимали силденафил в дозе 80 мг ТРД.

В ходе плацебо-контролируемого исследования силденафила в качестве дополнительного средства к внутривенному эпопростенолу для лечения лёгочной артериальной гипертензии, в общей сложности, 134 пациента проходили лечение силденафилом (в фиксированной титруемой дозе, начиная с 20 мг, до 40 мг, а затем до 80 мг, три раза в день, в зависимости от переносимости) и эпопростенолом, а 131 пациент проходил лечение плацебо и эпопростенолом. Продолжительность лечения составила 16 недель. Общая частота выхода из исследования по причине нежелательных явлений среди пациентов группы силденафил/эпопростенол составила 5,2 % по сравнению с 10,7 % среди пациентов из группы плацебо/эпопростенол. Новыми выявленными нежелательными реакциями, которые чаще регистрировались в группе силденафил/эпопростенол, были гиперемия глаз, затуманенное зрение, заложенность носа, ночная потливость, боль в спине и сухость во рту. Известные нежелательные реакции головная боль, гиперемия, боль в конечности и отёки регистрировались с более высокой частотой возникновения у пациентов, проходивших лечение комбинацией силденафил/эпопростенол, по сравнению с пациентами, которые получали плацебо/эпопростенол. Из испытуемых, которые завершили первичное исследование, 242 было включено в долгосрочное расширенное исследование. Использовались дозы вплоть до 80 мг ТРД, через 3 года 68 % из 133 пациентов, получавших лечение исследования, принимали силденафил в дозе 80 мг ТРД.

В ходе двух плацебо-контролируемых исследований нежелательные явления, в целом, были лёгкой и умеренной степени тяжести. Самыми распространёнными нежелательными реакциями (с частотой 10% или выше) при применении силденафила по сравнению с плацебо были головная боль, гиперемия, диспепсия, диарея и боль в конечности.

Сведённый в таблицу список нежелательных реакций

Нежелательные реакции, которые отмечались у > 1 % пациентов, проходивших лечение силденафилом, и были более частыми (различие > 1 %) при применении силденафила в ходе базового исследования или в сводных данных плацебо-контролируемых исследований применения силденафила при лёгочной артериальной гипертензии в дозах 20, 40 или 80 мг ТРД, перечислены в таблице ниже с группировкой по классу и частоте возникновения (очень часто (≥ 1/10), часто (от ≥ 1/100 до 20 кг; ни один из пациентов массой ≤ 20 кг не получал низкую дозу), средней (10 мг у пациентов массой ≥ 8-20 кг; 20 мг у пациентов массой ≥ 20-45 кг; 40 мг у пациентов массой > 45 кг) или высокой дозой (20 мг у пациентов массой ≥ 8-20 кг; 40 мг у пациентов массой ≥ 20-45 кг; 80 мг у пациентов массой > 45 кг) силденафила, а 60 получали плацебо.

Профиль нежелательных реакций, выявленных в ходе этих педиатрических исследований, в целом, был аналогичен тому, что отмечается у взрослых (см. таблицу выше). Самыми распространёнными нежелательными реакциями, которые были выявлены (с частотой возникновения ≥ 1 %) у пациентов, получавших силденафил (все дозы вместе) и с частотой возникновения ≥ 1 % по сравнению с пациентами, которые получали плацебо, были пирексия, инфекция верхних дыхательных путей (каждая по 11,5%), рвота (10,9%), усиление эрекции (включая спонтанную эрекцию полового члена у испытуемых мужского пола) (9,0%), тошнота, бронхит (каждая по 4,6%), фарингит (4,0%), ринорея (3,4%) и пневмония, ринит (каждая 2,9%).

Из 234 педиатрических испытуемых, которые проходили лечение в рамках краткосрочного, плацебо-контролируемого исследования, 220 испытуемых были включены в долгосрочное расширенное исследование. Испытуемые, получавшие силденафил, продолжили получать такую же схему лечения, в то время как испытуемые из группы плацебо в ходе краткосрочного исследования были случайным образом распределены для получения лечения силденафилом. Наиболее часто регистрируемые нежелательные реакции, выявленные в ходе краткосрочного и долгосрочного исследования, в целом, были аналогичными тем, что отмечались в ходе краткосрочных исследований. Нежелательными реакциями, выявленными у > 10% из 229 испытуемых, которые проходили лечение силденафилом (все группы доз вместе, включая 9 пациентов, которые не были включены в долгосрочное исследование), были инфекция верхних дыхательных путей (31%), головная боль (26%), рвота (22%), бронхит (20%), фарингит (18%), пирексия (17%), диарея (15%) и грипп, носовое кровотечение (по 12% каждая). Большинство этих нежелательных реакций считались лёгкой и умеренной степени тяжести.

Следующие серьёзные нежелательные явления считались связанными с лечением: энтероколит, судороги, гиперчувствительность, стридор, гипоксия, нейросенсорная тугоухость и желудочковая аритмия.

В исследованиях разовых доз вплоть до 800 мг у добровольцев нежелательные реакции были аналогичными тем, что отмечаются при меньших дозах, но частота возникновения и тяжесть были выше. При разовых дозах 200 мг частота возникновения нежелательных реакций (головная боль, гиперемия, головокружение, диспепсия, заложенность носа и изменение зрительного восприятия) была повышены.

В случае передозировки необходимо применять стандартные поддерживающие меры по мере необходимости. Не ожидается, что почечный диализ ускорит клиренс, поскольку силденафил в значительной степени связывается с белками плазмы и не выводится с мочой.

Фармакотерапевтическая группа

Средства, применяемые для эректильной дисфункции код ATX: G04BE03.

Силденафил является сильнодействующим и селективным ингибитором специфической для циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ) фосфодиэстеразы типа 5 (ФДЭ5), фермент, который отвечает за разложение цГМФ. Помимо наличия этого фермента в пещеристом теле полового члена, ФДЭ5 также присутствует в лёгочной сосудистой системе. Следовательно, силденафил повышает уровень цГМФ в клетках гладкой мускулатуры сосудов лёгких, что приводит к релаксации. У пациентов с лёгочной артериальной гипертензией это может привести к вазодилатации сосудистого ложе в лёгких и, в меньшей степени, к вазодилатации большого круга кровообращения.

Исследования in vitro продемонстрировали, что силденафил является селективным в отношении ФДЭ5. Его воздействие на ФДЭ5 является более сильным по сравнению с другими известными фосфодиэстеразами. Селективность в 10 раз выше по сравнению с ФДЭ6, которая вовлечена в путь фотопреобразования в сетчатке.

Селективность в 80 раз выше по сравнению с селективностью в отношении ФДЭ1 и в 700 раз выше по сравнению с ФДЭ 2, 3, 4, 7, 8, 9, 10 и 11. В частности, силденафил демонстрирует избирательность к ФДЭ5 более чем в 4 000 раз выше по сравнению с ФДЭЗ, цАМФ-специфическая изоформа фосфодиэстеразы, вовлечённая в контроль сердечной сократимости. Силденафил вызывает небольшое и временное снижение системного артериального давления, которое, в большинстве случаев, не вызывает клинического эффекта. После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с системной гипертензией среднее снижение систолического и диастолического артериального давления, по сравнению с исходным уровнем, составило 9,4 мм рт. ст. и 9,1 мм рт. ст., соответственно.

После длительного применения 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией отмечались менее выраженные воздействия на снижение артериального давления (снижение систолического и диастолического давления на 2 мм рт. ст.). При рекомендуемой дозе 20 мг три раза в день не отмечалось снижения систолического или диастолического давления. Однократные пероральные дозы силденафила вплоть до 100 мг у здоровых добровольцев не вызывали клинически значимых воздействий на ЭКГ. После длительного применения дозы 80 мг три раза в день пациентами с лёгочной артериальной гипертензией не было выявлено клинически значимых воздействий на ЭКГ.

В исследовании гемодинамических эффектов однократной пероральной дозы 100 мг силденафила у 14 пациентов с тяжёлой болезнью коронарных артерий (БКА) (>70% стеноз, по крайней мере, одной коронарной артерии) среднее систолическое и диастолическое артериальное давление в состоянии покоя снижалось на 7% и 6%, соответственно, по сравнению с исходным уровнем. Среднее лёгочное систолическое артериальное давление снизилось на 9%. Силденафил не оказывал воздействия на минутный сердечный выброс и не уменьшал кровоток через коронарные артерии со стенозом.

Небольшие и временные различия в различении цветов (синий/зелёный) были выявлены у некоторых испытуемых, используя оттеночный тест Famsworth-Munsell 100 через 1 час после приёма дозы 100 мг, без какого-либо очевидного воздействия через 2 часа после приёма лекарственного средства. Предполагаемый механизм такого изменения различения цветов связан с ингибированием ФДЭ6, которая вовлечена в каскад фотопреобразования в сетчатке. Силденафил не оказывает воздействия на остроту зрения или контрастную чувствительность. В ходе небольшого плацебо-контролируемого исследования у пациентов с задокументированной ранней возрастной макулярной дегенерацией (n = 9) силденафил (разовая доза, 100 мг) не вызывал значимых изменений результатов проведённых тестов зрения (острота зрения, сетка Амслера, различение цветов, используя смоделированный светофор, периметр Хамфри и фотостресс).

Клиническая эффективность и безопасность

Эффективность у взрослых пациентов с лёгочной артериальной гипертензией)

Оценки 3-летней выживаемости по методу Каплана-Мейера среди пациентов массой > 20 кг на исходном уровне составили 94 %, 93 % и 85 % в группах низкой, средней и высокой дозы, соответственно; у пациентов массой

Срок годности

3 года со дня производства.

Не использовать после истечения срока годности.

Источник