Лекарственный препарат Левитра предназначен для лечения эректильной дисфункции. Средство может быть назначено мужчинам как при полной, так и при частичной неспособности достичь эрекции.
Производитель
Производителем препарата является немецкая компания «Байер Фарма АГ».
Все претензии, касающиеся качества препарата, принимаются по адресу: 107113, г. Москва, ул. 3-я Рыбинская, 18, стр.2.
Страна происхождения
Группа препаратов
Препарат для лечения эректильной дисфункции, ФДЭ-5 ингибитор.
Действующее вещество
Варденафила гидрохлорида тригидрат.
Формы выпуска
Препарат можно приобрести в двух формах:
Упаковка
Таблетки для приема внутрь хранятся в блистерах по 1 или 4 штуке. Блистер упакован в картонную пачку вместе с инструкцией по применению препарата и описанием его действия.
Таблетки, растворяемые в полости рта, хранятся в блистерах по 1, 2 или 4 штуки. Блистер может быть упакован в стандартную картонную пачку либо в фирменную раздвижную упаковку Burdopack.
Состав
В состав таблеток для перорального приема, помимо действующего вещества, входят: кросповидон, пищевой эмульгатор Е572, целлюлоза микрокристаллическая, кремнезем.
Растворимые таблетки Левитра содержат следующие компоненты: L-Аспартил-L-фенилаланин, ароматизатор перечной мяты, пищевой эмульгатор Е572, кросповидон, маннитол, кремнезем, сорбит.
Дозировка
Рекомендованная дозировка для первого приема — 10 мг. После первого приема дозировка может быть как вдвое увеличена, так и вдвое уменьшена.
Максимальная суточная дозировка препарата составляет 20 мг. Средство нельзя принимать чаще одного раза в сутки.
Для лиц преклонного возраста корректировка дозировки не требуется.
Показания к применению
Показанием к приему препарата является эректильная дисфункция, т.е. неспособность достижения и/или сохранения эрекции в достаточной для совершения полового акта степени.
Передозировка
При приеме препарата Левитра в дозировках выше 80 мг отмечается увеличение вероятности развития побочных симптомов.
Есть сведения о возникновении боли в пояснице при принятии препарата 2 раза в сутки по 40 мг.
Противопоказания
Препарат противопоказан лицам:
Побочные действия
На фоне приема препарата могут проявиться следующие побочные эффекты:
Способ применения
Таблетки для перорального приема необходимо запить достаточным количеством воды. Растворимую таблетку необходимо положить на язык до полного растворения в ротовой полости. Принять диспергируемую таблетку необходимо сразу же после извлечения из упаковки. Обе формы лекарства применяются за полчаса/час до полового акта.
Прием пищи не влияет на эффективность лекарства Левитра и скорость наступления эффекта.
Эффект может не проявиться без внешней сексуальной стимуляции.
Применение при беременности и кормлении грудью
Препарат не предназначен для приема лицам женского пола.
Фармакологическое действие
Эрекция достигается следующим образом: эндотелиальные клетки начинают синтез оксида азота, активизирующего гуанилатциклазу. Данный фермент запускает выработку цГМФ – элемента, увеличивающего пещеристые тела и усиливающего прилив крови к ним.
Активный компонент препарат — варденафил — является ингибитором ФДЭ-5. Данный фермент активизирует расщепление цГМФ, что мешает достижению эрекции. Соответственно, варденафил блокирует ФДЭ-5, что не позволяет цГМФ разрушаться.
Синонимы
В случае отсутствия Левитры в аптеке и каталогах интернет-аптек, можно приобрести один из её структурных аналогов:
Все препараты из списка содержат в качестве действующего вещества варденафил. Следовательно, у препаратов совпадает механизм действия, показания, побочные эффекты, противопоказания и т.д.
Также выходом будет приобретение одного из препаратов, входящих в фармакологическую группу регуляторов потенции:
Фармакокинетика
При пероральном приеме действующий компонент достигает максимальной концентрации в крови через 20-60 минут после попадания в желудок. Степень биодоступности препарата составляет 15-20%.
T1/2 препарата составляет 4-5 часов. Метаболиты, образованные в результате биотрансформации варденафила, на 90% выводятся через кишечник, оставшаяся часть — через почки.
Взаимодействие с другими лекарствами
Одновременный прием данного аптечного препарата совместно с эритромицином, кетоконазолом и ритонавиром повышает концентрацию варденафила в крови, что требует корректировки дозы со стороны врача.
Совместный прием лекарства Левитра с препаратами, предназначенными для борьбы с сердечно-сосудистыми патологиями, не рекомендован из-за риска резких скачков артериального давления.
Одновременный прием препарата совместно с гепатопротекторами может увеличить время абсорбции варденафила. Рекомендуется делать перерыв между приемами препаратов минимум в 4 часа. Исключение составляет препарат Тамсулозин — при его применении можно не ориентироваться на время приема варденафила.
Проводились клинические исследования на предмет взаимодействия варденафила совместно с альфа-адреноблокаторами из-за способности последних вызывать снижение артериального давления. В исследованиях участвовали добровольцы с нормальными показателями АД, которые в течение 2-х недель получали альфа-адреноблокаторы с постепенным увеличением дозировок. Спустя 2 недели участники приняли Левитру, что привело к падению АД у большей части испытуемых.
Прием дигоксина не оказывает выраженного влияния на фармакологию/фармакокинетику варденафила.
Не рекомендуется принимать варденафил совместно с другими препаратами из группы лекарственных средств для борьбы с дисфункцией эрекции из-за отсутствия клинических данных об их взаимодействии.
Лекарственная форма
Таблетки для приема внутрь и таблетки, диспергируемые в полости рта.
Условия хранения
Условия для хранения препарата: сухое и защищенное от света место, недоступное для маленьких детей. Максимальная температура хранения — +25 градусов Цельсия.
Срок годности
Срок годности для обоих типов таблеток — 3 года.
Особые условия
До начала приема таблеток рекомендуется пройти обследование у кардиолога, чтобы установить текущее состояние сердца и сосудов.
Препарат следует принимать с осторожностью лицам с нарушениями в работе печени и почек, а также при сниженном АД.
Препарат не должен применяться женщинами и детьми.
Лицам с искривлением полового члена перед использованием препарата рекомендуется проконсультироваться с врачом.
Лица с язвой в области ЖКТ должны принимать препарат с осторожностью из-за риска возникновения кровотечений.
В период приема препарата не рекомендуется управление транспортными средствами, а также выполнение работы, требующей повышенной скорости психомоторных реакций и концентрации внимания.
Повышенную чувствительность к варденафилу могут испытывать лица с обструкцией путей оттока из левого желудочка.
Прием препарата может вызывать удлинение интервала QT. В связи с этим прием лекарства не рекомендован лицам с синдромом удлиненного интервала QT, а также тем, кто принимает антиаритмические препараты классов IА и III.
Не исследовано влияние варденафила на пациентов, имеющих патологии в работе печени и почек, недавно перенесших инсульт или сердечный приступ, имеющих нестабильную стенокардию и дегенеративные заболевания сетчатки глаза. Прием препарата для данных групп пациентов не рекомендован.
Условия отпуска из аптек
Для приобретения Левитры в аптеке необходим рецепт.
Эректильная дисфункция (неспособность достичь и сохранить эрекцию, необходимую для совершения полового акта).
Гиперчувствительность к любому компоненту препарата. Одновременное применение с нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота. Комбинация с ингибиторами протеаз ВИЧ, такими как индинавир или ритонавир. Левитра не показана женщинам и детям до 16 лет.
Начальная доза составляет 10 мг. Принимается за 25—60 минут до сексуального контакта. Продолжительность действия Левитры составляет 4—5 часов. Максимальная рекомендованная частота приема препарата — 1 раз в сутки. В зависимости от эффективности и переносимости лечения доза может быть увеличена до 20 мг или снижена до 5 мг в сутки. Максимальная рекомендованная доза составляет 20 мг 1 раз в сутки. Доза 5 мг рекомендуется пожилым пациентам (старше 65 лет). Доза 20мг назначается в случаях тяжелой ЭД (сахарный диабет, простатэктомия), когда стартовая доза 10 мг оказывается недостаточно эффективной. Прием пищи и алкоголя не влияет на эффективность Левитры. Левитра действует только при достаточном уровне сексуальной стимуляции.
1 таблетка содержит 20 мг варденафила.
Владелец регистрационного удостоверения
1 таб. варденафила гидрохлорида тригидрат 23.705 мг, что соответствует содержанию варденафила 20 мг
Эректильная дисфункция (неспособность достичь и сохранить эрекцию, необходимую для совершения полового акта).
Противопоказания к применению
Одновременная терапия нитратами или препаратами, которые являются донаторами оксида азота; детский и подростковый возраст до 16 лет; повышенная чувствительность к варденафилу.
Средство для лечения эректильной дисфункции, ингибитор ФДЭ5.
Эрекция полового члена представляет собой гемодинамический процесс, в основе которого лежит расслабление гладких мышц пещеристых тел и расположенных в нем артериол. Во время сексуальной стимуляции из нервных окончаний пещеристых тел выделяется оксид азота (NO), активирующий фермент гуанилатциклазу, что приводит к повышению содержания в пещеристых телах циклического гуанозинмонофосфата (цГМФ). В результате происходит расслабление гладких мышц пещеристых тел, что способствует увеличению притока крови в половой член.
Варденафил блокирует ФДЭ5, под воздействием которой происходит расщепление цГМФ, в результате этого действие эндогенного NO в пещеристых телах во время сексуальной стимуляции усиливается, что обусловливает способность варденафила усиливать естественную реакцию на сексуальную стимуляцию.
Варденафил метаболизируется преимущественно в печени при участии изофермента CYP3A4, а также с некоторым участием изоферментов CYP3A5 и CYP2C9. Поскольку мощные ингибиторы этих изоферментов (циметидин, кетоконазол, итраконазол, индинавир, ритонавир) могут снижать клиренс варденафила, при одновременном применении с этими препаратами не следует превышать максимальную дозу варденафила 5 мг/сут.
При одновременном применении с ингибитором CYP3A4 эритромицином не рекомендуется превышать максимальную дозу варденафила 10 мг/сут.
При одновременном применении варденафила с альфа-адреноблокаторами возможно развитие симптоматической артериальной гипотензии. Поэтому варденафил в дозе 5 мг, 10 мг и 20 мг следует назначать не ранее чем через 6 ч после приема альфа-адреноблокатора.
При одновременном введении гепарина и варденафила крысам время кровотечения не изменялось. Влияние указанной комбинации на время кровотечения у человека не изучалось.
Поскольку ингибиторы ФДЭ оказывают влияние на систему оксид азота/цГМФ, ингибиторы ФДЭ5 могут усиливать гипотензивное действие нитратов.
Поскольку безопасность и эффективность комбинаций варденафила с другими средствами для лечения эректильной функции не исследовалась, применение таких комбинаций не рекомендуется.
Варденафил можно принимать независимо от приема пищи. Для достижения эффективности лечения необходим достаточный уровень сексуальной стимуляции.
В зависимости от эффективности и переносимости лечения дозу можно увеличить до 20 мг или уменьшить до 5 мг/сут.
Максимальная рекомендуемая доза составляет 20 мг 1 раз/сут.
У пациентов пожилого возраста изменения режима дозирования не требуется.
У пациентов с умеренными нарушениями функции печени отмечается снижение клиренса варденафила, поэтому начальная доза составляет 5 мг/сут. В дальнейшем в зависимости от эффективности и переносимости препарата доза может быть увеличена до 10 мг и затем до 20 мг.
Со стороны дыхательной системы: возможна заложенность носа.
С осторожностью применять у пациентов с анатомической деформацией полового члена (искривление, кавернозный фиброз или болезнь Пейрони), а также у пациентов с заболеваниями, предрасполагающими к развитию приапизма (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома или лейкемия).
Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени; при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа; при артериальной гипотензии (систолическое давление в покое менее 90 мм рт.ст.); недавно перенесенном инсульте или инфаркте миокарда (в пределах последних 6 месяцев); нестабильной стенокардии; при наследственных дегенеративных заболеваниях сетчатки (например, при пигментном ретините).
Поскольку варденафил не применяли у пациентов со склонностью к кровотечениям и у больных с обострением язвенной болезни, назначение препарата в этих случаях возможно только после тщательной оценки соотношения риска и пользы терапии.
В исследованиях у человека при одновременном применении варденафила в качестве монотерапии не наблюдалось изменения времени кровотечения.
В связи с тем, что сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением варденафила по поводу эректильной дисфункции необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента.
Варденафил не предназначен для применения у детей.
Влияние на способность к вождению автотранспорта и управлению механизмами
Перед применением у пациентов, деятельность которых связана с управлением транспортными средствами и работой с механизмами, необходимо выяснить их индивидуальную реакцию на варденафил.
Применение при беременности и кормлении грудью
Применение при нарушениях функции почек
Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется при заболеваниях почек в терминальной стадии, требующих проведения гемодиализа
Применение при нарушениях функции печени
Безопасность варденафила не изучена и применение препарата не рекомендуется у пациентов с тяжелыми нарушениями функции печени.
Применение у детей
Противопоказан в детском и подростковом возрасте до 16 лет.
Поскольку сексуальная активность связана с определенной степенью кардиального риска, перед назначением препарата необходимо оценить состояние сердечно-сосудистой системы пациента. У мужчин с сердечно-сосудистыми заболеваниями, при которых сексуальная активность не рекомендована, лечение эректильной дисфункции, в т.ч. с использованием варденафила, как правило, проводить не следует.
При обструкции левого желудочка (например аортальный стеноз и идиопатический гипертрофический субаортальный стеноз) следует учитывать, что пациенты могут быть чувствительны к действию вазодилататоров, включая ингибиторы ФДЭ5.
Влияние на АД. Варденафил имеет свойства системного вазодилататора, что требует тщательной оценки при назначении его пациентам с сопутствующими сердечно-сосудистыми заболеваниями (см. «Фармакология» — Влияние на АД).
Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4
Информация о безопасности долгосрочного одновременного применения варденафила с ингибиторами ВИЧ-протеазы отсутствует. При одновременном использовании с ритонавиром или индинавиром существенно повышается концентрация варденафила в плазме. Для снижения возможности появления побочных эффектов в этом случае не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг. Поскольку ритонавир пролонгирует Т1/2 варденафила (в 5–6 раз), при совместном использовании не следует превышать однократную дозу варденафила 2,5 мг в течение 72-часового периода. Пациенты, принимающие индинавир, кетоконазол 400 мг ежедневно или итраконазол 400 мг ежедневно не должны превышать дозу варденафила 2,5 мг 1 раз в день. Пациенты, принимающие кетоконазол или итраконазол в дозе 200 мг или эритромицин ежедневно не должны превышать однократную дозу варденафила 5 мг в течение 24-часового периода (см. «Взаимодействие»).
Имеются редкие сообщения о возникновении эрекции, продолжающейся более 4 ч, и приапизма (болезненная эрекция, длящаяся более 6 ч) при использовании соединений этого класса, включая варденафил. В случае возникновения эрекции, длящейся более 4 ч, пациенту следует немедленно обратиться к врачу. Несвоевременное лечение приапизма может привести к необратимому повреждению тканей полового члена и долговременной потере потенции.
Группы пациентов, которые не были включены в клинические испытания
Нет контролируемых клинических данных об эффективности и безопасности варденафила у пациентов, имеющих следующие заболевания (использование не рекомендуется до получения дальнейшей информации):
— нестабильная стенокардия; артериальная гипотензия (сАД в покое 170/110 мм рт. ст.); недавно перенесенный инсульт, угрожающая жизни аритмия или инфаркт миокарда (в течение последних 6 мес); тяжелая сердечная недостаточность;
— заболевание почек в терминальной стадии, требующее проведения гемодиализа;
— наследственные дегенеративные заболевания сетчатки, включая пигментный ретинит.
Диагностика эректильной дисфункции должна включать выявление возможных причин, лежащих в ее основе и оценку состояния больного с целью выбора адекватных методов лечения. Перед назначением варденафила необходимо обратить внимание на следующее:
Нарушение функции печени. Поскольку у добровольцев с нарушением функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема 10 мг варденафила Cmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно, в сравнении с таковыми у пациентов контрольной группы (см. «Фармакология» — Снижение функции печени), начальная рекомендуемая доза у пациентов с умеренными нарушениями функции печени составляет 5 мг и может быть увеличена до максимальной — 10 мг (см. «Способ применения и дозы»). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).
Врожденная или приобретенная пролонгация интервала QT. В исследовании влияния варденафила на интервал QT у 59 здоровых мужчин терапевтические дозы варденафила (10 мг) и дозы, превышающие терапевтические (80 мг) и активный контроль — моксифлоксацин (400 мг) приводили к сходному повышению интервала QTc. Это наблюдение следует учитывать при назначении варденафила. Пациентам с врожденным удлинением интервала QT и пациентам, получающим антиаритмики класса IA (например хинидин, прокаинамид) или класса III (например амиодарон, соталол), следует избегать приема варденафила.
Нарушение функции почек. У пациентов с умеренным (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелым (Cl креатинина 80 мл/мин) (см. «Фармакология» — Снижение функции почек). Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов, которым требуется проведение гемодиализа.
Общие. Варденафил в дозах до 20 мг не увеличивает время кровотечения. Нет клинических доказательств какой-либо аддитивной пролонгации времени кровотечения при одновременном приеме с ацетилсалициловой кислотой. Варденафил не применяли у пациентов с повышенной склонностью к кровотечениям или с активной пептической язвой, поэтому при его использовании у этих групп пациентов необходимо оценить соотношение польза/риск.
Лечение эректильной дисфункции должно проводиться с осторожностью у пациентов с анатомической деформацией полового члена (угловое искривление, кавернозный фиброз, болезнь Пейрони) или у пациентов с предрасположенностью к приапизму (серповидно-клеточная анемия, множественная миелома, лейкемия).
Безопасность и эффективность варденафила при одновременном приеме с другими средствами для лечения эректильной дисфункции, не изучалась, поэтому одновременный прием не рекомендуется.
Применение у пациентов пожилого возраста. В Фазу 3 клинических исследований варденафила было включено более 800 пожилых пациентов. Не было отмечено различий в безопасности и эффективности варденафила (5, 10 или 20 мг) между пожилыми и молодыми пациентами. Однако в связи с повышением концентрации варденафила у пожилых мужчин (см. «Фармакология» — Пожилой возраст), начальная доза для пациентов старше 65 лет — 5 мг.
Симптомы: в исследованиях на 8 здоровых добровольцах при однократном приеме до 120 мг у большинства из них отмечались обратимая боль в пояснице/миалгия и/или нарушение зрения.
Лечение: поддерживающая терапия. Не ожидается, что диализ окажется эффективным вследствие увеличения клиренса, т.к. варденафил характеризуется высокой степенью связывания с белками плазмы крови и не выводится в значимых количествах с мочой.
Ингибиторы цитохрома P450. Циметидин (400 мг 2 раза в день) не оказывал влияния на биодоступность (AUC) и Cmax варденафила при одновременном приеме с 20 мг варденафила здоровыми добровольцами.
Эритромицин (500 мг 3 раза в день) вызывал 4-кратное увеличение AUC и 3-кратное увеличение Cmax варденафила при приеме 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 5 мг в течение 24-часового периода при комбинации с эритромицином (см. «Способ применения и дозы»).
Кетоконазол (200 мг 1 раз в день) вызывал 10-кратное увеличение AUC и 4-кратное увеличение Cmax варденафила при совместном приеме с 5 мг варденафила здоровыми добровольцами. Не следует превышать дозу варденафила в 5 мг при использовании в комбинации с ежедневным приемом 200 мг кетоконазола. Поскольку более высокие дозы кетоконазола (400 мг ежедневно) могут приводить к большему повышению Cmax и AUC, не следует превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с кетоконазолом в дозе 400 мг ежедневно (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Ингибиторы ВИЧ-протеазы. Индинавир (800 мг 3 раза в день) при совместном использовании с 10 мг варденафила приводил к 16-кратному увеличению AUC, 7-кратному увеличению Cmax и 2-кратному увеличению Т1/2 варденафила. Рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 24-часового периода при использовании в комбинации с индинавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Ритонавир (600 мг 2 раза в день) при совместном использовании с 5 мг варденафила приводил к 49-кратному повышению AUC и 13-кратному повышению Cmax варденафила. Взаимодействие является следствием блокирования печеночного метаболизма варденафила ритонавиром — мощным ингибитором CYP3A4, который также ингибирует CYP2C9. Ритонавир значимо пролонгирует Т1/2 варденафила до 26 ч. Поэтому рекомендуется не превышать однократную дозу варденафила в 2,5 мг в течение 72-часового периода при использовании в комбинации с ритонавиром (см. «Меры предосторожности» и «Способ применения и дозы»).
Другие ЛС. Не наблюдалось фармакокинетического взаимодействия между варденафилом и такими ЛС, как глибенкламид, варфарин (варденафил не оказывал эффекта на ПВ и другие фармакодинамические параметры варфарина), дигоксин, Маалокс, ранитидин.
Исследования in vitro. Варденафил и его метаболиты не оказывают эффекта на CYP1A2, CYP2A6 и CYP2E1 (Ki>100 мкМ). Обнаружен слабый ингибирующий эффект по отношению к CYP2C8, CYP2C9, CYP2C19, CYP2D6, CYP3A4, но значения Ki сильно превышают концентрации варденафила в плазме после приема ЛС. Наиболее выраженная ингибирующая активность наблюдалась у метаболита варденафила — М1 — по отношению к CYP3A4: Ki=1,4 мкМ, что в 20 раз превышает Cmax М1 после приема 80 мг варденафила.
Исследования in vivo. Нитраты. Варденафил в дозе 20 мг у здоровых добровольцев среднего возраста усиливает гипотензивное действие сублингвальных нитратов (0,4 мг) при применении их через 1 и 4 ч после приема варденафила и увеличивает ЧСС при приеме через 1, 4 и 8 ч после приема варденафила. Потенцирование гипотензивного эффекта нитратов у пациентов с ИБС не оценивалось, и сопутствующее использование варденафила и нитратов противопоказано (см. «Противопоказания», «Фармакология» — Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами).
Нифедипин. Варденафил 20 мг при совместном применении с нифедипином замедленного высвобождения (30 или 60 мг 1 раз в день) не оказывал влияния на относительную биодоступность (AUC) и Cmax нифедипина, который метаболизируется посредством CYP3A4. При совместном приеме нифедипин не изменял плазменный уровень варденафила. У пациентов с артериальной гипертензией, контролируемой нифедипином, доза варденафила 20 мг вызывала дополнительное снижение сАД/дАД в положении лежа на 6/5 мм рт. ст. по сравнению с плацебо.
Альфа-адреноблокаторы. Варденафил в дозе 10 или 20 мг, принимаемый здоровыми добровольцами одновременно или спустя 6 ч после приема 10 мг теразозина, вызывал развитие значимой гипотензии у достаточного числа субъектов. При одновременном приеме 10 мг варденафила и 10 мг теразозина у 6 из 8 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. При одновременном приеме 20 мг варденафила и 10 мг теразозина у 2 из 9 субъектов сАД в положении «стоя» было менее 85 мм рт. ст. Когда варденафил принимали отдельно от теразозина (10 мг) с интервалом 6 ч, у 7 из 28 субъектов, получавших 20 мг варденафила, наблюдалось снижение сАД в положении «стоя» — ниже 85 мм рт. ст. В похожем исследовании с тамсулозином у здоровых добровольцев (у 1 из 24 субъектов), получавших 20 мг варденафила и 0,4 мг тамсулозина отдельно через 6 ч, сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст.
У 2 из 16 субъектов, получавших одновременно с варденафилом (10 мг) тамсулозин (0,4 мг), сАД в положении «стоя» было ниже 85 мм рт. ст. Безопасность совместного применения меньших доз варденафила с альфа-адреноблокаторами не оценивалась. Основываясь на этих данных, пациентам, находящимся на лечении альфа-адреноблокаторами, не следует использовать варденафил (см. «Противопоказания»).
Ритонавир и индинавир. При совместном приеме 5 мг варденафила и 600 мг ритонавира 2 раза в день Cmax и AUC ритонавира были снижены примерно на 20%. При совместном приеме 10 мг варденафила и 800 мг индинавира 3 раза в день Cmax и AUC индинавира были уменьшены на 40 и 30% соответственно.
Алкоголь. При одновременном приеме с алкоголем (0,5 г/кг или примерно 40 мл абсолютного спирта для мужчины массой тела 70 кг) плазменные уровни алкоголя и варденафила не изменялись. Варденафил в дозе 20 мг не потенцировал гипотензивное действие алкоголя (0,5 г/кг) у здоровых добровольцев за период 4-часового наблюдения.
Ацетилсалициловая кислота. Варденафил (10 или 20 мг) не потенцирует увеличение времени кровотечения, вызываемого ацетилсалициловой кислотой (2 таблетки по 81 мг).
Другие взаимодействия. Варденафил не оказывал влияния на фармакодинамику глибенкламида (концентрации глюкозы и инсулина) и варфарина (ПВ и другие фармакодинамические параметры).
За период проведения контролируемых и неконтролируемых клинических испытаний во всем мире варденафила гидрохлорид принимали свыше 4430 мужчин в возрасте 18–89 лет (средний возраст 56 лет) различной расовой и этнической принадлежности. Свыше 2200 пациентов принимали ЛС в течение 6 мес и более, 880 пациентов — по крайней мере 1 год. В плацебо-контролируемых клинических испытаниях доля пациентов, прекративших прием варденафила из-за возникновения побочных эффектов, составила 3,4% в сравнении с 1,1% для плацебо.
При приеме варденафила гидрохлорида в плацебо-контролируемых рандомизированных клинических испытаниях (с фиксированной дозой и с использованием диапазона доз) были отмечены следующие побочные эффекты (см. таблицу). В таблице представлены побочные эффекты, которые наблюдались у пациентов, получавших варденафил в дозах 5, 10 или 20 мг (указаны неблагоприятные эффекты, отмеченные не менее чем у 2% пациентов и превышающие по частоте плацебо). В исследованиях с использованием диапазона доз все пациенты сначала получали 10 мг варденафила, в дальнейшем доза была снижена до 5 мг или повышена до 20 мг в зависимости от переносимости и эффективности.
Побочные явления, наблюдавшиеся в плацебо-контролируемых клинических испытаниях
Плацебо-контролируемые исследования свидетельствуют о дозозависимом характере частоты некоторых побочных эффектов (головная боль, прилив крови к лицу, диспепсия, тошнота, ринит) при приеме доз 5, 10 или 20 мг варденафила.
В ходе клинической оценки варденафила были отмечены следующие менее частые ( 15 по сравнению с ФДЭ6, >130 — ФДЭ1, >300 — ФДЭ11, >1000 — ФДЭ2, 3, 4, 7, 8, 9 и 10).
Фармакокинетика варденафила почти пропорциональна дозе в рекомендуемом диапазоне. Варденафил быстро абсорбируется при приеме внутрь. Абсолютная биодоступность — 15%. При приеме внутрь здоровыми добровольцами однократной дозы 20 мг Tmах — 30–120 мин (в среднем 60 мин). При приеме с жирной пищей Cmах снижается на 18–50% (по результатам 2 исследований).
Объем распределения варденафила в равновесном состоянии — 208 л, что указывает на экстенсивное распределение в тканях. Варденафил и его основной циркулирующий метаболит — М1 — хорошо связываются с белками плазмы (около 95%), связывание является обратимым и не зависит от общей концентрации ЛС.
У здоровых добровольцев, получавших внутрь однократную дозу варденафила 20 мг, 0,00018% дозы обнаруживали в сперме через 1,5 ч после приема.
Варденафил метаболизируется преимущественно в печени, главным образом с участием CYP3A4, а также CYP3A5 и CYP2С изоформ. Основной метаболит М1 образуется путем деэтилирования пиперазинового остатка варденафила. Концентрация М1 в плазме составляет примерно 26% от концентрации варденафила. По селективности действия метаболит сопоставим с варденафилом.
Совместное применение с сильными ингибиторами CYP3A4, такими как ритонавир, индинавир, кетоконазол, итраконазол, так же как и с ингибитором средней силы — эритромицином — приводит к значимому повышению плазменного уровня варденафила (см. «Взаимодействие», «Способ применения и дозы»).
Общий клиренс варденафила — 56 л/ч, терминальный Т1/2 варденафила и М1 — примерно 4–5 ч. Варденафил выводится в виде метаболитов преимущественно с фекалиями (примерно 91–95% принятой внутрь дозы) и в меньшей степени с мочой (примерно 2–6%).
Зависимость параметров фармакокинетики от некоторых факторов
Детский возраст. Испытаний варденафила в популяции педиатрических пациентов не проводили.
Пожилой возраст. У здоровых добровольцев-мужчин пожилого возраста (65 лет и старше) по сравнению с молодыми мужчинами (18–45 лет) значения Cmax и AUC были выше на 34 и 52% соответственно.
Снижение функции почек. У добровольцев с нарушением функции почек легкой степени выраженности (Cl креатинина 50–80 мл/мин) фармакокинетика варденафила была сходной с таковой в контрольной группе (нормальная функция почек). При средней (Cl креатинина 30–50 мл/мин) или тяжелой (Cl креатинина 80 мл/мин). Фармакокинетика варденафила у пациентов, находящихся на гемодиализе, не изучалась.
Снижение функции печени. У добровольцев с нарушением функции печени легкой степени выраженности (Child-Pugh A) после приема 10 мг варденафила Cmax и AUC были повышены на 22 и 17% соответственно, по сравнению с этими же параметрами у здоровых людей (контрольная группа). При нарушении функции печени средней степени (Child-Pugh B) после приема той же дозы (10 мг) Cmax и AUC были повышены на 130 и 160% соответственно, по сравнению с этими же параметрами в контрольной группе. Фармакокинетика варденафила не оценивалась у пациентов с тяжелой печеночной недостаточностью (Child-Pugh C).
Канцерогенность, мутагенность, влияние на фертильность
В исследованиях на животных (крысы, мыши), получавших варденафил ежедневно в течение 24 мес, канцерогенного действия не выявлено. В этих исследованиях системные экспозиции (AUC) для несвязанного (свободного) варденафила и его основного метаболита были примерно в 400 и 170 раз выше у самцов и самок крыс соответственно, и в 21 и 37 раз выше у самцов и самок мышей соответственно, по сравнению с экспозициями, отмеченными у пациентов-мужчин при приеме дозы 20 мг, равной МРДЧ. Мутагенных свойств варденафила в исследованиях in vitro, включая тест Эймса и тест на культуре клеток китайского хомячка (V79), не отмечено. Кластогенной активности варденафила в in vitro тесте на хромосомные аберрации и in vivo в микроядерном тесте на мышах не выявлено. В исследованиях на крысах, получавших варденафил в дозах до 100 мг/кг/сут в течение 28 дней до спаривания (самцы) и в течение периода, включавшего 14 дней до спаривания и 7 дней беременности (самки), нарушений фертильности не отмечено. В соответствующих 1-месячных исследованиях токсичности у крыс при дозе 100 мг/кг/сут значение AUC для несвязанного варденафила было в 200 раз выше AUC у человека при МРДЧ — 20 мг.
Однократный прием внутрь 20 мг варденафила у здоровых добровольцев не сопровождался изменением подвижности или морфологии сперматозоидов.
Не выявлено тератогенных свойств, эмбрио- и фетотоксичности в исследованиях на крысах и кроликах, получавших варденафил в течение периода органогенеза в дозах до18 мг/кг/сут. При этих дозах наблюдается превышение примерно в 100 раз (крысы) и 29 раз (кролики) значений AUC для несвязанного варденафила и его основного метаболита при приеме МРДЧ 20 мг. При исследовании пренатального и постнатального периодов у крыс значение NOAEL (no observed adverse effect level) для проявления материнской токсичности — 8 мг/кг/сут. Задержка физического развития детенышей в отсутствие влияния на материнский организм наблюдалась после введения в организм матери от 1 до 8 мг/кг, что, возможно, связано с вазодилатацией и/или секрецией ЛС в молоко. Количество живых детенышей крыс, подвергавшихся воздействию пре- и постнатально, снижалось при 60 мг/кг/сут. На основании результатов пре- и постнатальных исследований, уровень NOAEL, при котором не отмечалось влияния на развитие, — менее 1 мг/кг/сут. Основываясь на плазменных экспозициях у крыс в исследовании токсического влияния на развитие, доза 1 мг/кг/сут у беременных крыс оценивается как продуцирующая общую AUC для несвязанного варденафила и его метаболита, сравнимую с AUC у человека при МРДЧ 20 мг.
Варденафил секретируется в молоко лактирующих крыс, где его концентрации примерно в 10 раз превышают обнаруживаемые в плазме. После приема внутрь однократной дозы 3 мг/кг 3,3% введенной дозы экскретируется в молоко в течение 24 ч. Неизвестно, экскретируется ли варденафил в грудное молоко у человека.
Адекватных и строго контролируемых исследований безопасности применения у беременных женщин не проводили.
Влияние на АД. В клинико-фармакологическом исследовании у пациентов с эректильной дисфункцией однократный прием 20 мг варденафила вызывал максимальное снижение АД в положении лежа в среднем на 7 мм рт. ст. для сАД и на 8 мм рт. ст. для дАД (в сравнении с плацебо), сопровождавшееся максимальным повышением ЧСС в среднем на 7 уд./мин. Максимальное снижение АД наблюдалось в течение 1–4 ч после приема. После многократного приема в течение 31 дня изменения АД на 31-й день были такими же, как и в 1-й день. Варденафил может усиливать эффект антигипертензивных средств (см. «Противопоказания», «Взаимодействие»).
Влияние на АД и ЧСС при одновременном приеме с нитратами. Исследование было проведено на 18 здоровых добровольцах, которые получали 20 мг варденафила в различное время перед приемом 0,4 мг сублингвального нитроглицерина. Варденафил в дозе 20 мг вызывал дополнительное снижение АД и увеличение ЧСС, обусловленные приемом нитроглицерина. Потенцирование в отношении снижения АД наблюдалось, если 20 мг варденафила были приняты за 1 или 4 ч до нитроглицерина, в отношении изменения ЧСС — при приеме варденафила за 1, 4 или 8 ч. Дополнительное снижение АД и изменение ЧСС не проявлялось, если варденафил применялся за 24 ч до сублингвального приема нитроглицерина.
У пациентов, для которых по состоянию здоровья требуется терапия нитратами, ожидается увеличение вероятности развития гипотензии, поэтому одновременный прием варденафила и терапия нитратами или донаторами оксида азота противопоказаны (см. «Противопоказания»).
Влияние на зрение. При приеме внутрь однократных доз ингибиторов ФДЭ продемонстрировано (по результатам теста Farnsworth-Munsell 100 и регистрации снижения амплитуды b-волн на электроретинограмме) преходящее дозозависимое нарушение распознавания цвета голубой/зеленый. Пик реакции совпадал со временем достижения Cmax в плазме. Это согласуется с данными по ингибированию ФДЭ в палочках и колбочках сетчатки, вовлеченных в процесс цветовосприятия. Это нарушение было наиболее выраженным спустя 1 ч после приема ЛС и уменьшалось в течение следующих 6 ч. В исследовании, проведенном у 25 здоровых добровольцев, по влиянию варденафила на функцию зрения при приеме однократной дозы 40 мг (двукратно превышает максимальную рекомендуемую дневную дозу) варденафил не изменял остроту зрения, внутриглазное давление, не влиял на результаты осмотра глазного дна и обследования с использованием щелевой лампы.
Эффективность и безопасность варденафила изучали в 4 крупных двойных слепых рандомизированных плацебо-контролируемых мультицентровых испытаниях с параллельными группами, включавших 2431 пациента в возрасте от 20 до 83 лет (средний возраст 57 лет) разных рас и этнических принадлежностей. Дозы варденафила в этих исследованиях были фиксированными и составляли 5, 10 или 20 мг. Два исследования были проведены в общей популяции пациентов с эректильной дисфункцией и два — в специальных (одно — у пациентов с сахарным диабетом, другое — у пациентов, перенесших простатэктомию). В этих исследованиях пациенты принимали варденафил вне зависимости от приема пищи. У многих больных, кроме эректильной дисфункции, имелись другие медицинские проблемы. Оценка эффективности проводилась через 3 мес (в некоторых исследованиях через 6 мес).
Эффективность оценивали по шкалам International Index of Erectile Function (IIEF) и Sexual Encounter Profile (SEP). Параметрами эффективности служили количество пунктов по шкале IIEF (степень выраженности эректильной дисфункции) и ответы на вопросы 2 и 3 по шкале SEP (оценка пенетрации — SEP2 и способность поддержания эрекции — SEP3). Среднее значение исходной оценки по шкале IIEF у пациентов до включения в эти исследования было 11,8 (диапазон шкалы 0–30, при этом увеличение числа пунктов свидетельствует об уменьшении степени выраженности эректильной дисфункции).
Во всех четырех исследованиях отмечалось клинически выраженное и статистически значимое улучшение эректильной функции при приеме варденафила по сравнению с плацебо. Варденафил (5, 10 и 20 мг) был эффективен во всех возрастных категориях ( Кортеф купить
Кортеф купить