препаратом выбора для лечения артериальной гипертензии при диабетической нефропатии можно считать
Фармакотерапия артериальной гипертонии у больных с хронической болезнью почек в реальной клинической практике
Провести анализ антигипертензивной терапии у больных с хронической болезнью почек (ХБП) 3-5 стадий в условиях нефрологического отделения многопрофильного стационара и оценить соответствие назначений современным рекомендациям.
Материалы и методы
В ретроспективном исследовании антигипертензивную терапию оценивали у 258 больных артериальной гипертонией и ХБП 3-5 стадий, находившихся на лечении в отделении нефрологии Краевой клинической больницы г. Барнаула.
Среднее число одновременно назначенных антигипертензивных лекарственных средств составило 3,1±0,1. Частота назначения основных групп препаратов была следующей: β-адреноблокаторов – 72,5%, антагонистов кальция – 57,8%, тиазидных и тиазидоподобных диуретиков – 55,8%, петле- вых диуретиков – 27,9%, калийсберегающих диуретиков – 1,9%, ингибиторов ангиотензин- превращающего фермента – 40,7%, блокаторов ангиотензиновых рецепторов – 31,0%, агонистов центральных имидазолиновых рецепторов – 20,5%, a-адреноблокаторов – 12,8%. Общая частота назначения блокаторов ренин-ангиотензиновой системы (РАС) соста- вила 69,4% и уменьшалась по мере снижения скорости клубочковой фильтрации и увеличения протеинурии. Более половины пациентов, не получавших блокаторов РАС, не имели явных противопоказаний для их назначения.
В реальной клинической практике возможности нефропротективной терапии используются далеко не в полной мере, особенно у больных с ХБП 4-5 стадий и с высокой и очень высокой протеинурией.
Концепция хронической болезни почек (ХБП) была сформулирована экспертами Национального почечного фонда США в 2002 г. и к настоящему времени получила признание мирового медицинского сообщества. Распространенность ХБП сопоставима с таковой социально значимых заболеваний, таких как гипертоническая болезнь, сахарный диабет, ожирение и метаболический синдром. Признаки повреждения почек и/или снижение скорости клубочковой фильтрации (СКФ) выявляют, как минимум, у каждого десятого представителя общей популяции [1]. Артериальная гипертония (АГ) часто сопутствует ХБП и является важнейшим фактором ее прогрессирования, а адекватный контроль артериального давления (АД) замедляет развитие терминальной почечной недостаточности [15].
По данным проспективных рандомизи рованных исследований использование препаратов, подавляющих ренин-ангиотензиновую систему (РАС), у больных с ХБП ведет к достоверному снижению протеинурии и скорости прогрессирования заболевания 11. Поэтому блокаторы РАС, в том числе ингибиторы ангиотензинпревращающего фермента (АПФ) и блокаторы рецепторов ангиотензина II (БРА), считают основным компонентом нефропротективной стратегии и препаратами выбора для лечении АГ при ХБП 1.
Однако существует ряд противопоказаний к применению блокаторов РАС, а препараты этого класса могут вызывать определенные нежелательные лекарственные реакции, поэтому их нельзя назначать всем больным с ХБП. В связи с этим представляет интерес проведение фармакоэпидемиологических исследований для определения частоты применения блокаторов РАС при ХБП в реальной клинической практике.
Целью нашего фармакоэпидемиологического исследования было определить особенности фармакотерапии АГ у больных с ХБП в рамках оказания специализированной медицинской помощи и оценить соответствие назначений современным клиническим рекомендациям.
Материалы и методы
В ретроспективное исследование включали больных с ХБП 3-5 стадий и АГ, находившихся на лечении в отделении нефрологии КГБУЗ “Краевая клиническая больница» г. Барнаула. Не включали пациентов, получавших заместительную почечную терапию. На основании историй болезни пациентов анализировали анамнез, клинический диагноз, длительность пребывания в отделении, данные объективного, клинических и лабораторных исследований. По листам назначений регистрировали общее число антигипертензивных препаратов, их международные непатентованные названия, сроки назначения и отмены
Статистическая обработка полученного материала проведена с использованием Microsoft Office Excel 2010. Данные представлены в виде М±m.
Результаты
В ретроспективное исследование было включено 258 больных с ХБП 3-5 стадий и АГ, среди которых преобладали женщины (57,4%). Возраст больных варьировался от 18 до 79 лет (в среднем 55,4±0,8 года). Длительность пребывания в отделении составляла от 7 до 25 дней (в среднем 12,8±0,1 дней). Основные характеристики больных и их распределение по нозологиям приведены в табл. 1 и 2.
| Заболевания | n, % |
|---|---|
| Хронический гломерулонефрит | 87 (33,7) |
| Хронический пиелонефрит | 59 (22,9) |
| Нефропатия сложного генеза | 42 (16,3) |
| Поликистоз почек | 23 (8,9) |
| Гипертоническая болезнь, первичный нефроангиосклероз | 16 (6,2) |
| Хронический гломерулонефрит в сочетании с хроническим пиелонефритом | 11 (4,3) |
| Диабетическая нефропатия | 9 (3,5) |
| Хронический тубулоинтерстициальный нефрит | 5 (1,9) |
| Подагрическая нефропатия | 2 (0,8) |
| Вторичный нефросклероз в исходе острой почечной недостаточности | 2 (0,8) |
| Вторичный амилоидоз | 1 (0,4) |
| Ишемическая нефропатия | 1 (0,4) |
Для лечения АГ использовали следующие группы антигипертензивных лекарственных средств (ЛС): диуретики, антагонисты кальция, ингибиторы АПФ, БРА, β-адреноблокаторы, a-адреноблокаторы и агонисты центральных имидазолиновых рецепторов. У 92,3% больных проводилась комбинированная антигипертензивная терапия (табл. 3). Среднее число одновременно назначенных антигипертензивных ЛС составило 3,1±0,1. На фоне проводимой терапии АД достоверно (р ТАБЛИЦА 3. Объем антигипертензивной терапии в исследуемой группе больных
Частота назначения различных групп антигипертензивных препаратов представлена в табл. 4. Чаще всего пациентам назначали β-адреноблокаторы (72,5%), при этом частота их применения увеличивалась по мере нарастания тяжести ХБП – от 65,1% при 3а стадии до 86,5% при 5 стадии. Вторую позицию по частоте применения заняли антагонисты кальция (57,8%). Частота их применения также увеличивалась по мере нарастания тяжести ХБП – от 34,9% при 3а стадии до 82,7% при 5 стадии. На третьем месте оказались тиазидные и тиазидоподобные диуретики (55,8%). Их чаще применяли при ХБП 3б стадии (64,2%) и реже – при ХБП 4, 3а и 5 стадий (58,1%, 52,4% и 42,1%, соответственно). Чет вер тое место заняли ингибиторы АПФ (40,7%). Чаще всего их назначали пациентам с ХБП 3а и 3б стадий (49,2% и 54,3%, соответственно). Частота назначения ингибиторов АПФ заметно снижалась при ХБП 4 и 5 стадий (30,7% и 23,1%, соответственно). БРА занимали пятую позицию по частоте назначения (31,0%) и, как и ингибиторы АПФ, наиболее часто применялись при ХБП 3а и 3б стадий (39,7% и 39,5%, соответственно). Частота назначения БРА у больных ХБП 4 и 5 стадий снижалась до 25,8% и 13,5%, соответственно. Петлевые диуретики использовали у 27,9% больных (шестое место). Частота их назначения варьировалась от 22,2% при ХБП 3а стадии до 36,5% при ХБП 5 стадии. Агонисты центральных имидазолиновых рецепторов и a-адреноблокаторы заняли седьмую и восьмую позицию (20,5% и 12,8%, соответственно). Частота их назначения была самой низкой при ХБП 3а и 3б стадии и существенно возрастала при ХБП 4 и 5 стадий. Калийсберегающие диуретики (только спиронолактон) назначали редко (1,9%), в основном при ХБП 3а и 3б стадий (при наличии нефротического синдрома или застойной сердечной недостаточности).
| Группы препаратов | ХБП 3а стадии (n=63 | ХБП 3б стадии (n=81) | ХБП 4 стадии (n=62) | ХБП 5 стадии (n=52) | ХБП (n=258) |
|---|---|---|---|---|---|
| Бета-адреноблокаторы | 41 (65,1) | 54 (66,7) | 47 (75,8) | 45 (86,5) | 187 (72,5) |
| Антагонисты кальция | 22 (34,9) | 41 (50,6) | 43 (69,4) | 43 (82,7) | 149 (57,8) |
| Тиазидные и тиазидоподобные диуретики | 33 (52,4) | 52 (64,2) | 36 (58,1) | 22 (42,1) | 144 (55,8) |
| Ингибиторы АПФ | 31 (49,2) | 44 (54,3) | 19 (30,7) | 12 (23,1) | 105 (40,7) |
| Блокаторы рецепторов ангиотензина II | 25 (39,7) | 32 (39,5) | 16 (25,8) | 7 (13,5) | 80 (31,0) |
| Блокаторы РАС в целом | 55 (87,3) | 73 (90,1) | 35 (56,5) | 17 (32,7) | 179 (69,4) |
| Петлевые диуретики | 14 (22,2) | 25 (30,9) | 14 (22,6) | 19 (36,5) | 72 (27,9) |
| Агонисты центральных имидазолиновых рецепторов | 5 (7,9) | 14 (17,3) | 20 (32,3) | 14 (26,9 | 53 (20,5) |
| Альфа-адреноблокаторы | 5 (7,9) | 7 (8,6) | 11 (17,7) | 10 (19,2) | 33 (12,8) |
| Калийсберегающие диуретики | 2 (3,2) | 2 (2,5) | 1 (1,6) | 0 | 5 (1,9) |
Мы проанализировали также частоту назначения отдельных антигипертензивных ЛС. Среди β-адреноблокаторов чаще всего назначали бисопролол (76,5% назначений), реже – метопролол (21,9%), бетаксолол (3,2%) и небиволол (0,5%). Среди антагонистов кальция лидером по частоте назначения оказался амлодипин (57,7%), реже применялись препараты нифедипина в продленных формах (44,3%) и лерканидипин (1,3%). В группе тиазидных/тиазидоподобных диуретиков преобладало назначение индапамида (95,1%), реже применяли гидрохлоротиазид (4,9%). Среди петлевых диуретиков наиболее часто назначали торасемид (72,2%), реже – фуросемид (29,2%). Среди ингибиторов АПФ лидером был фозиноприл (70,5%), реже применяли эналаприл (17,1%), периндоприл (8,6%), лизиноприл (1,9%), квинаприл (1,0%). В группе БРА в 75,0% случаев назначали лозартан, реже – телмисартан (26,3%), вальсартан (2,5%) и кандесартан (1,3%). Из агонистов центральных имидазолиновых рецепторов применялся в основном моксонидин (88,9%), реже – рилменидин (14,8%). Среди a-адреноблокаторов назначали доксазозин (87,9%) и тамсулозин (12,1%).
| Степень протеинуриии | CКФ, мл/мин/1,73 м 2 | Ингибиторы АПФ (n, %) | БРА (n, %) | Все блокаторы РАС (n, %) |
|---|---|---|---|---|
| Оптимальная или незначительно повышенная (А1) | 17 (23,9) | 29 (40,9) | ||
| ≥30 (n=46) | 28 (60,9) | 13 (28,3) | 40 (87,0) | |
| Всего (n=117) | 42 (35,9) | 30 (25,6) | 69 (59,0) |
Обсуждение
В соответствии с современными рекомендациями препаратами первой линии для лечения АГ у больных с ХБП являются блокаторы РАС [1-5,12]. Однако, в нашем исследовании ни ингибиторы АПФ, ни БРА не были лидерами по частоте назначения. Их применяли реже, чем β-адреноблокаторы, антагонисты кальция, а также тиазидные и тиазидоподобные диуретики. Общая частота назначения блокаторов РАС (69,4%) все равно была ниже частоты применения β-адреноблокаторов. Это вряд ли можно считать оправданным, поскольку дополнительные показания для назначения последних, такие как стенокардия, перенесенный инфаркт миокарда, нарушения ритма сердца и др., имелись только у 14,7% больных. Высокую частоту назначения антагонистов кальция и тиазидных/тиазидоподобных диуретиков можно объяснить тем, что эти классы препаратов широко используются для комбинированной терапии АГ, в том числе рациональным признается их сочетание с блокаторами РАС 5. Однако, тиазидные/тиазидоподобные диуретики не должны применяться при снижении СКФ
Заключение
Проведенное нами исследование показало, что стационарная практика фармакотерапии АГ при ХБП 3-5 стадий в реальной клинической практике в целом соответствует современным рекомендациям. Однако, частота назначения блокаторов РАС остается недостаточной, а возможности нефропротекции используются далеко не в полной мере, особенно у больных ХБП 4-5 стадий и при высокой и очень высокой протеинурии.
Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертензии
Владимир Трофимович Ивашкин, академик РАМН, доктор медицинских наук:
— Теперь мы должны соединиться с Иркутском. Здесь на связи, мы уже видим, Константин Викторович Протасов. Константин Викторович, мы видим, что вы готовы. Пожалуйста.
Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертензии.
Константин Викторович Протасов, профессор, доктор медицинских наук:
— Здравствуйте, уважаемые коллеги! Уважаемые друзья!
Тема сегодняшнего нашего доклада и выступления: «Нефропротекция при сахарном диабете и артериальной гипертонии». Тема, в общем-то, известная, но сегодня мне хотелось бы остановиться на таком более, может быть, практическом вопросе, который касается любого практикующего врача. Это возможности именно комбинированной терапии, связанной с нефропротекцией.
Давайте посмотрим этот слайд. Здесь представлена доля пациентов с различными патологиями, которые страдают уже терминальной почечной недостаточностью. Вы видите, что первое место среди всех таких пациентов занимают больные с диабетической нефропатией, то есть пациенты с сахарным диабетом. А на втором месте артериальная гипертензия.
Причем как причина терминальной почечной недостаточности эти два заболевания, эта доля неуклонно возрастает в течение последних лет. Тогда как иммуновоспалительные заболевания почек (в частности гломерулонефрит) или заболевания, связанные с аутосомно-доминантным типом наследования поликистоза почек, в структуре причин хронической почечной недостаточности, занимают достаточно стабильное место.
В чем же здесь дело? Наверное, не только в том, что вообще заболеваемость сахарным диабетом растет, а заболеваемость артериальной гипертензией практически не падает за последние годы. Дело здесь, наверное, еще и в другом.
Мы видим на этом слайде, что почка является органом-мишенью, который находится под двойным ударом. Ни для кого не секрет, что почка является органом-мишенью как у больных с артериальной гипертонией (то есть для повышенного артериального давления), так и при сахарном диабете. Конечно, это увеличивает риск поражения почки, что мы увидим ниже.
На этом слайде еще видно, что как при артериальной гипертонии, так и при сахарном диабете, и миокард (то есть сердце), и сосуды (сосуды церебральные в том числе) тоже находятся фактически под двойным ударом и тоже являются органами-мишенями как для артериальной гипертонии, так и для сахарного диабета.
Какой же вывод можно сделать еще из этого слайда. Существует некий параллелизм между поражением сердца и сосудов и поражением почек. Это было замечено давно. Около 10-ти лет назад была сформулирована теория или концепция кардиоренального континуума. Она представляется обычно в разных видах: либо в виде концентрических полуокружностей, а на этом слайде представлена в виде пирамиды.
Действительно, существует некий параллелизм между этапами поражения почки при сахарном диабете, при артериальной гипертонии и этапами поражения сердца и сосудов. В основе этой пирамиды лежит зона риска или факторы риска. Они, как видно, абсолютно одинаковы как для поражения почек (это и возраст, и артериальная гипертония, и сахарный диабет, я бы добавил и дислипидемию, конечно), так и для пациентов с сердечно-сосудистыми заболеваниями. В частности, с артериальной гипертонией.
Далее следует, как известно, бессимптомное поражение органов-мишеней. Оно для сердечно-сосудистой системы чаще всего проявляется в виде гипертрофии левого желудочка или утолщения комплекса интима-медиа, появления уже атеросклеротических бляшек. А для почек это, конечно, альбуминурия.
Здесь я бы хотел провести жирную черту в этой части пирамиды. Если мы диагностируем поражение органов-мишеней (будь то сахарный диабет или артериальная гипертония) на этой стадии, на ранней стадии бессимптомного поражения органов-мишеней…
Например, если у пациента гипертрофия левого желудочка или микроальбуминурия, конечно, он ничего не чувствует, чувствует себя хорошо.
Но эта точка – это фактически точка возврата или не возврата. Я бы ее назвал так. Почему? Потому что если мы диагностируем эту стадию, то с помощью современных методов (прежде всего лекарственного, конечно, лечения) мы можем эту ситуацию повернуть вспять.
Понятно, что если у нас появляется уже симптомный атеросклероз и, тем более, осложнения уже атеросклеротические (а если мы говорим о почечном процессе, то примерно этому соответствует протеинурия, а затем уже и почечная недостаточность нарастает либо застойная сердечная недостаточность), то эти стадии, к сожалению, на сегодняшний день практически уже являются необратимыми.
Очень важно диагностировать поражение органов-мишеней как при диабете, так и при гипертонии (а особенно при их сочетании), конечно, на этапе бессимптомного поражения органов-мишеней.
Еще один момент, который сегодня очень активно обсуждается. Этот параллелизм между поражением почек и сосудов имеет и еще одно приложение. По наличию и выраженности альбуминурии мы можем говорить не только о почечном прогнозе, но и о сердечно-сосудистом прогнозе. Более того, снижая альбуминурию, мы можем улучшить не только почечный прогноз, но и прогноз сердечно-сосудистый.
Это тоже обсуждается в последнее время достаточно активно. Мы видим последние рекомендации уже профессиональных сообществ нефрологов.
Четко совершенно видим в левой части этого слайда, что при нарастании степени альбуминурии достоверно, практически в прямой зависимости, увеличивается сердечно-сосудистый риск. А в правой части (здесь я привел рекомендации Кейдиго(?)) мы можем оценивать сердечно-сосудистый риск по наличию альбумина даже при нормальной скорости клубочковой фильтрации.
Мы видим, что даже при нормальной скорости клубочковой фильтрации, если у пациента имеется альбуминурия (не важно, есть там сахарный диабет или артериальная гипертония), сердечно-сосудистые риски увеличиваются приблизительно в 1,5-2, а то и в 2,5 раза.
Конечно, мы должны ответить и на другой вопрос. Хорошо, имеется микроальбуминурия. Если мы уменьшим выраженность альбуминурии, улучшится ли при этом сердечно-сосудистый прогноз? Действительно, такие данные на сегодняшний день есть. На этом слайде показаны результаты мета-анализа, где четко продемонстрировано, что снижение уровня альбуминурии приводит, как минимум, к 13-14% снижению риска сердечно-сосудистых осложнений.
Какие же процессы происходят в почках при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета. Они представлены на этом слайде. Мы видим, что они несколько отличаются. Для артериальной гипертензии, прежде всего, характерна активизация почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы, системной РААС, которая и вызывает артериальную гипертонию. Это вызывает гиперфильтрацию клубочка, повышение пролиферации мезангия и фибробластов, продукции коллагена. В конечном итоге запускается процесс гломерулосклероза.
Что касается гликемии и других метаболических расстройств, там немножко другие механизмы. Они здесь представлены. Это, прежде всего, гликозилирование белков базальной мембраны, повреждение эндотелия, пролиферация гладкомышечных клеток и мезангия и прямая глюкотоксичность на структуры клубочка.
Очень интересным представляется и нарушение микрогемодинамики в клубочке. Известно, что при системной артериальной гипертонии (и это характерно), при активации почечной ренин-ангиотензин-альдостероновой системы характерен спазм выносящей артериолы. Тогда как для сахарного диабета характерно такое паралитическое расширение артериолы приносящей.
К чему это в конечном итоге приводит? Это приводит уже фактически к универсальному процессу. Мы видим ниже – это внутриклубочковая гипертензия. Это дисфункция эндотелия (причем системная дисфункция эндотелия), которая на уровне почечного клубочка проявляется в виде микроальбуминурии. Это протеинурия, воспаление и, в конечном итоге, гламирулосклероз как морфологический эквивалент почечной недостаточности.
На этом слайде представлены те нарушения микрогемодинамики в сосудистом клубочке. В левой части мы видим нормальное соотношение диаметров приносящей и выносящей артериолы. А в правой части мы видим уже патологические изменения.
Действительно, при артериальной гипертензии происходит спазм выносящей артериолы, а сахарный диабет добавляет дилатацию артериолы приносящей. Тем самым неизбежно увеличивается внутриклубочковое давление. Сначала это приводит к гиперфильтрации, повышению проницаемости базальной мембраны капилляров клубочка. В конечном итоге это альбуминурия и те этапы повреждения, которые были описаны выше.
Вопрос: можем ли мы на сегодняшний день как-то затормозить этот процесс, а, может быть, как-то повернуть его вспять. Если еще раз представить в виде схемы те патогенетические изменения, которые происходят внутри клубочка:
• активизация системной РААС, системная артериальная гипертония;
• активизация почечной РААС;
• метаболические факторы, в частности гликемия. Есть еще и гиперхолестеринемия и другие факторы.
На все три этих повреждающих фактора влияет фактически только одна группа антигипертензивных препаратов на сегодняшний день. Если ее обозвать обобщенно, ингибиторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы. Наиболее известные из них классы – это ингибиторы АПФ и блокаторы рецепторов к ангиотензину II.
Это те препараты, которые могут блокировать и почечную РААС, и снижать системное артериальное давление. А также в какой-то степени влиять на метаболический статус. Конечно, в меньшей степени, но, как минимум, они метаболически нейтральны.
Очень много сообщений в последние годы появилось о том, что блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы уменьшают инсулинорезистентсность, тем самым оптимизируют в какой-то степени и обмен углеводов.
Поэтому с первым препаратом (с препаратом № 1 или препаратом первой линии) на сегодняшний день все совершенно очевидно. Это действительно блокаторы ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Чего же мы можем добиться с помощью этих препаратов. Если обобщить литературные данные, то на этапе альбуминурии это снижение риска развития последующей, уже более тяжелой стадии нефропатии. Это протеинурия у 55% пациентов. Это уже поздняя стадия протеинурии, но все-таки.
Если мы назначим ингибиторы АПФ на более поздней стадии, на стадии протеинурии, то эффект будет меньше. Тем не менее, все-таки даже на этой стадии назначение ингибиторов АПФ или сартанов снижает риск почечной недостаточности примерно на 50% у больных сахарным диабетом.
Если мы уже на совсем поздней стадии назначим ингибиторы АПФ (на стадии хронической почечной недостаточности, уже со стойко сниженной скоростью клубочковой фильтрации),то мы ожидаем продление додиализного периода на 4-5 лет. А также снижение риска развития уже терминальной почечной недостаточности, при которой требуется гемодиализ, на 25-33%.
А что такое для больного с терминальной почечной недостаточностью 4-5 лет додиализного периода, конечно, мы все очень хорошо представляем. Вот какое значение, большое прогностическое клиническое значение, и доказательная база существует для блокаторов ренин-ангиотензин-альдостероновой системы.
Что же говорят нам современные рекомендации. Я суммировал и проанализировал данные и последних, и более ранних рекомендаций как обществ кардиологов, нефрологов, так и эндокринологов. Мы видим, что с 2003-го года фактически все профессиональные общества кардиологов, эндокринологов и нефрологов единодушны во мнении. Стартовая терапия при диабетической нефропатии в сочетании с артериальной гипертонией должна начинаться с ингибитора АПФ или сартана.
Практически единодушны с 2003-го года и остаются в силе целевые уровни достижения артериального давления: это меньше 130/80. Кстати, это единственный такой жесткий целевой уровень, который остался и в наших рекомендациях 2010-го года. Вы знаете, что в других ситуациях немножко эти уровни чуть-чуть приподнялись. А вот именно в сочетании гипертонии с сахарным диабетом, с диабетической нефропатией целевой уровень меньше 130/80.
Последний проект Научного общества нефрологов России 2011-го года. Целевой уровень остается тот же, но сделано важное добавление. Четко определен нижний предел снижения артериального давления: не ниже 120-ти. Напомню, что пока в рекомендациях Всероссийского научного общества кардиологов этот предел составляет 110-115 мм рт. ст.
Российские рекомендации эндокринологов, кардиологов и нефрологов фактически единодушны во мнении как в отношении стартовой терапии (выбора препарата стартовой терапии), так и целевого уровня артериального давления у таких пациентов.
Что такое гипертония в сочетании с сахарным диабетом? Это однозначно, как минимум, высокий или очень высокий риск сочетания гипертонии. В этом случае, конечно, монотерапией мы не будем заниматься, и показана комбинированная терапия.
Кроме того, у пациентов нефропатия. Даже если мы будем заниматься монотерапией, мы не сможем бесконтрольно повышать дозу ингибиторов АПФ или сартана до максимальных доз. При почечной недостаточности такое повышение дозы ингибиторов АПФ чревато и гиперкалиемией, и повышением креатинина.
С первым препаратом мы определились. Что же касается второго препарата. Какая комбинация наиболее выгодна с точки зрения нефропротекции у пациентов с гипертонией в сочетании с сахарным диабетом.
Анализ данных (в основном это касалось крупных рандомизированных исследований) показал, что наиболее опробированная (об этом, кстати, говорилось и в предыдущем докладе) комбинация с точки зрения нефропротекции – это комбинация ингибитора АПФ в сочетании в «Индапамидом» («Indapamide «).
Безусловно, это исследование «PREMIER» и исследование «ADVANCE», где был «Периндоприл» («Perindopril») в сочетании с «Индапамидом».
Я бы хотел обратить внимание на исследование «ADVANCE». Это одно из немногих исследований, где не просто снизились мягкие точки, риск достижения мягких точек. Но и снизилась как общая, так и сердечно-сосудистая смертность именно у пациентов с сахарным диабетом 2-го типа.
А также, конечно, снижение риска почечных осложнений. Здесь представлены результаты исследования «ADVANCE», касающиеся почечных исходов. Мы видим, что снизился риск как появления альбуминурии, так и усугубления уже существующей нефропатии.
Первая комбинация действительно на сегодняшний день доказана. «Индапамид» тоже обладает собственными нефропротективными свойствами. Об этом тоже было доложено ранее.
Еще одна достаточно интересная комбинация, которая редко используется у нас в России практическими врачами. Это сочетание ингибитора АПФ (опять же первый у нас ингибитор АПФ) в сочетании с «Верапамилом» «Verapamil»). Но с точки зрения нефропротекции у пациентов с сахарным диабетом и гипертонией это действительно интересная комбинация.
Посмотрите, вот исследование «BENEDICT». Это снижение риска вновь возникшей альбуминурии на 61%. Достаточно интересная комбинация. К сожалению, она («Трандолаприл» («Trandolapril») + «Верапамил») пока в России используется не так часто.
Еще две комбинации, на которые возлагались достаточно большие надежды в последние годы. Это сочетание ингибитора АПФ и сартана. Такие попытки были предприняты и в отношении пациентов с сахарным диабетом. Кстати, и в отношении пациентов с хронической сердечной недостаточностью.
Это исследования «CALM», «CALM II». Небольшие были исследования, которые показали, что нет различий в снижении микроальбуминурии по сравнению с монотерапией ингибитором АПФ. Кстати, здесь использовался «Лизиноприл» («Lisinopril»).
Точку в этой дискуссии поставили результаты исследования «ONTARGET», которые показали, что риск ренальных исходов при такой двойной блокаде РААС увеличивался на 24%.
Наконец, еще одна комбинация – это сочетание сартана (первым тут идет сартан) и алискирена – прямого ингибитора ренина. Многообещающими и перспективными были результаты исследования «AVOID», которые показали снижение протеинурии на 20% у пациентов с уже тяжелой нефропатией и сахарным диабетом.
Но, к сожалению, в конце декабря 2011-го года вышел пресс-релиз, в котором были озвучены результаты еще одного продолжающегося исследования «ALTITUDE». В нем четко было зафиксировано увеличение риска инсульта, почечных осложнений и гипотонии при использовании сочетания сартана и алискирена. Фактически на сегодняшний день это исследование прекращено.
Из тех четырех комбинаций различных препаратов, которые использовались (были попытки использования) с целью нефропротекции, на сегодняшний день оправданными пока остаются только две. Это ингибитор АПФ плюс диуретик «Индапамид» и ингибитор АПФ плюс антагонист кальция.
Что же говорят российские рекомендации. Я позволю себе привести выдержку из рекомендации Всероссийского общества кардиологов по артериальной гипертензии последнего пересмотра. Здесь представлены различные клинические ситуации и наиболее оптимальные комбинации препаратов при этих ситуациях.
Если мы посмотрим, увидим, что при сочетании артериальной гипертонии и сахарного диабета фактически рекомендуется только одна комбинация: сочетание ингибитора АПФ или сартана с диуретиком. Прежде всего, конечно, имеется в виду «Индапамид».
Что же в отношении той второй комбинации, которая представляется очень интересной и перспективной. Я имею в виду не комбинацию «ингибитор + «Верапамил», а более известную и опробированную (я бы сказал, популярную, если можно так выразиться) комбинацию или сочетание. Это ингибитор АПФ плюс «Амлодипин» («Amlodipine»).
Вот предварительные данные. Они на сегодняшний день озвучены, они были такими. Появились в 2002-м и 2005-м годах.
Так как эта фиксированная комбинация впервые в России появилась в виде «Экватора» (а именно, «Лизиноприл» и «Амлодипин»), то мы посчитали интересным посмотреть, имеет ли эта комбинация какое-то значение и какую-то роль в плане нефропротекции у больных сахарным диабетом и артериальной гипертензией в сочетании с микроальбуминурией.
Во второй части своего доклада я бы хотел привести наши собственные данные по нефропротективному эффекту «Экватора» («Ekvator») у пациентов с артериальной гипертонией и сахарным диабетом.
Это было открытое неконтролируемое клиническое исследование, длилось оно 6 месяцев. В целом исследование закончили 27 пациентов. Это были пациенты с сахарным диабетом 2-го типа и артериальной гипертонией. У всех была микроальбуминурия.
Мы оценивали параметры почечной функции (прежде всего микроальбуминурию, скорость клубочковой фильтрации), параметры гликемии и влияние «Экватора» на уровень артериального давления. Оно было изучено и ранее, тем не менее, мы это влияние тоже отслеживали и изучали функцию эндотелия в виде пробы с эндотелий-зависимой вазадилатации.
Здесь представлен дизайн исследования. Начинали мы с одной таблетки «Экватора». При недостижении целевого уровня, необходимости увеличения дозы доводили до 2-х таблеток «Экватора» либо добавляли диуретик.
На этом слайде представлен гипотензивный эффект «Экватора». Здесь никто не сомневался – он действительно хороший. Это данные офисного артериального давления: снизилось как систолическое, так и диастолическое давление.
При этом целевой уровень (я хочу обратить внимание, что целевой уровень здесь был жесткий: меньше 130/80 мм ртутного столба) был достигнут у 62,5% при исходном достигнутом целевом уровне всего у 12% пациентов.
На этом слайде представлены данные динамики давления по суточному мониторированию. Они полностью подтвердили наши данные по офисному давлению: на 10 мм снизилось среднесуточное систолическое и на 7,5 среднесуточное диастолическое давление.
Конечно, больше всего нас интересовал нефропротективный эффект «Экватора». На этом слайде представлены данные по динамике альбуминурии разными методами: это отношение альбумин/креатинин (левая часть) и отношение альбумина мочи в разовой утренней пробе.
Оказалось, что по разным методам измерения на 50% в среднем снизился уровень альбуминурии у пациентов с артериальной гипертонией в сочетании с сахарным диабетом. У 45% была достигнута норма альбуминурии.
При этом достоверно увеличилась, улучшилась эндотелиальная функция в виде эндотелий-зависимой вазадилатации.
Таким образом, чего же мы достигли? Если мы посмотрим на тот кардиоренальный континуум – это были пациенты с альбуминурией. Нам почти у половины пациентов удалось ситуацию из бессимптомного поражения органов-мишеней довести до уровня наличия только факторов риска. В частности, гипертонии и сахарного диабета. Я считаю, это, конечно, большой успех. Это подчеркивает эффективность «Экватора».
Выводы.
Прием фиксированной комбинации «Лизиноприла» и «Амлодипина» приводит к снижению альбуминурии примерно на 50%. Мы считаем, что это свидетельствует о выраженном нефропротективном эффекте препарата. При этом хорошо известен и уже подтвердился факт хорошего гипотензивного эффекта «Экватора».
В целом блокаторы являются препаратами первого выбора. Имеются доказательства этих двух комбинаций именно в плане нефропротективного эффекта.
По результатам нашего собственного исследования появились аргументы для использования «Экватора» при гипертензивной и диабетической нефропатии.
Спасибо за внимание.
Владимир Ивашкин: Спасибо большое, Константин Викторович.