при нейропатической боли можно порекомендовать препараты

Нейропатическая боль: лечение

Нейропатическая боль проявляется крайне неприятными ощущениями. Если она переходит в хроническую стадию, человек постоянно испытывает ощущение пролитого на себя кипятка.

Однажды пациент с комплексным регионарным болевым синдромом признался мне, что завидует онкологическим инкурабельным пациентам, особенно с раком поджелудочной железы или легких, потому что их болевые страдания обычно длятся полгода-год. А вот для некоторых паллиативных неонкологических пациентов жизнь с болью – это дорога без конца, ведь с нейропатической болью можно жить десятки лет.

Фармакотерапия

Для лечения нейропатической боли применяют четыре основных способа.

Первый из методов – фармакотерапия, однако препараты используются абсолютно иные, нежели при ноцицептивной боли. В частности, классические нестероидные противовоспалительные препараты (НПВП) практически бесполезны, поскольку механизм их действия основан на ингибировании фермента циклооксигеназы и торможении процессов воспаления. Диклофенак, кетонал, ибупрофен и другие подобные лекарства неэффективны: выражаясь стрелковыми терминами, попадают в единичку, или вовсе мимо. Ведь механизмы развития нейропатической боли связаны в большей степени со сдвигом сенсорных путей в состояние гипервозбудимости, при котором мозг воспринимает аномальные сенсорные сигналы.

Для лечения нейропатической боли применяются те группы препаратов, которые могут воздействовать на эту гипервозбудимость. В первую очередь, назначают антиконвульсанты (противосудорожные препараты), которые угнетают, «приглушают» ее.

Также в лечении могут быть использованы антидепрессанты, снижающие восприимчивость к боли, и местные анестетики, такие как новокаин или лидокаин.

Кроме того, у некоторых пациентов может возникнуть опиоид-индуцированная гипералгезия, когда опиоиды усиливают нейропатическую боль. Опиоиды связываются с рецепторами в спинном мозге и «забивают» их, и зона боли, соответственно, расширяется. Это ни в коем случае не означает полной несостоятельности опиоидов при нейропатической боли, просто в данном случае этот инструмент менее эффективен, чем при других видах боли.

Таргетная терапия

Второй способ лечения нейропатической боли – блокады, когда фармакологический агент вводится прямо в зону поражения. В том случае, если системная фармакотерапия не работает, в организм попадают препараты в больших дозах и только 5% доходит до очага повреждения, мы доставляем лекарство в очаг напрямую. Это называется таргетная терапия, поскольку она направлена на конкретную цель.

Результаты таргетной терапии, конечно, бывают разные, как и в случае фармакотерапии: кому-то прекрасно помогает, кому-то не помогает совсем, и спрогнозировать это заранее вряд ли удастся.

Хирургия

Этот способ применяют только в случае нейропатической боли, вызванной компрессией (сдавлением) или травмой нервного волокн а. Например, 85-летнюю пациентку беспокоит боль, вызванная сдавлением нервного корешка, отходящего от спинного мозга из-за смещенного позвонка. Кроме гипертонии, это единственная причина для ее беспокойства, поэтому мы рекомендуем ей операцию для высвобождения корешка. Кто знает, может быть эта пациентка отметит столетний юбилей без боли.

Одно из заблуждений, что пациенту с паллиативным статусом при лечении нейропатической боли противопоказано хирургическое вмешательство. Все зависит от состояния пациента, от ожидаемой продолжительности жизни, от его представления о качестве жизни, финансовых и технических возможностей сделать это.

Разумеется, если у пациента опухоль шеи, произошло прорастание опухоли в нервное сплетение, то там технически невозможно выделить нервные стволы. Человек испытывает нейропатическую боль, и любой нейрохирург бессилен, поскольку опухоль вросла в нервы и разделить их не представляется возможным.

Другая ситуация, когда у инкурабельного пациента с ожидаемым периодом жизни около года, диагностирован туннельный синдром голени. Синдром мог возникнуть из-за неправильного ношения тугого компрессионного трикотажа для профилактики тромбоэмболии. Человек с таким синдромом испытывает нестерпимую боль из-за нейропатии малоберцового нерва. Если пациент в сознании и относительно неплохом состоянии, хирургическое вмешательство при его желании состоится. Если же у пациента множество других проблем со здоровьем и состояние его нестабильно, операция ставит его жизнь под угрозу или может повлечь за собой ухудшение качества жизни, то для лечения боли будут использованы неоперативные варианты.

Ситуация, при которой часто рекомендуют хирургическое вмешательство – метастазы в тела позвонков, в том числе, у инкурабельных пациентов. Это очень мучительное состояние, но успешно купируемое оперативно: в тела позвонков вводятся иглы, и через проколы добавляется специальный медицинский цемент, который замещает поврежденные ткани. Для такой операции потребуется полдня, но в результате человек будет избавлен от риска переломов позвонков и от мучительной боли.

Источник

Фармакотерапия нейропатической боли в спине

Опубликовано в журнале:
«Неврология / Ревматология. Приложение consilium meducum», 2011, № 1, с. 51-55

Ан.Б.Данилов
Кафедра нервных болезней ФППОВ Первого МГМУ им. И.М.Сеченова

Нейропатическая боль в спине (БС) возникает вследствие поражения нервного корешка. Чаще всего это наблюдается при компрессионной радикулопатии, обусловленной грыжей межпозвоночного диска или стенозом спинномозгового канала. В типичных случаях клиническая картина характеризуется симптомами, которые традиционно описываются какрадикулярные («корешковые») боли: острые «прострелы», иррадиация боли по ходу нервного корешка, ощущение жжения, покалывания в сочетании с симптомами выпадения чувствительности и снижением сухожильных рефлексов [1, 3]. При доказанном болевом радикулярном синдроме стандартное применение традиционных анальгетиков, нестероидных противовоспалительных препаратов (НПВП) и миорелаксантов не всегда эффективно, что негативно влияет на процесс реабилитации и прогноз заболевания. В отличие от неспецифической БС радикулярные боли чаще становятся хроническими, в существенной степени дезадаптируют больных и снижают качество их жизни. Во многих случаях при обнаружении грыжи межпозвоночного диска на магнитно-резонансной томографии проводят неоправданное (не по показаниям) хирургическое лечение, что приводит зачастую к развитию хронической боли в рамках синдрома «неудачной операции на позвоночнике». Таким образом, лечение болевого синдрома при радикулопатии представляется достаточно сложным.

Механизмы боли

Таким образом, в формировании боли при радикулопатии принимают участие как нейропатические (эктопическая активность, экспрессия натриевых каналов, центральная сенситизация, дизингибиция), так и ноцицептивные механизмы (активация ноцицепторов, воспаление). Разумеется, нельзя забывать и о существенной роли психогенных и социальных факторов в развитии и хронификации болевого синдрома, что детально обсуждается в специальной литературе [1,12]. Структурные повреждения, вероятно, играют роль тригерра, или запускающего фактора, и в дальнейшем хроническая боль персистирует при доминирующей роли нейропатических механизмов патогенеза (нейропластичности) и психосоциальных факторов, а не морфологических изменений в структурах позвоночника.

С учетом указанных механизмов патогенеза боли при радикулопатии в последние годы все чаще обсуждается целесообразность дифференцированной рациональной фармакотерапии, под которой подразумевают использование препаратов, действующих на нейропатический, ноцицептивный и психогенный компоненты боли [3, 8]. Хорошо известно, что ноцицептивные боли успешно поддаются лечению НПВП, тогда как при нейропатической боли наиболее эффективны антиконвульсанты, антидепрессанты, опиоиды и местные анестетики. При психогенном компоненте целесообразны психотерапия и психотропные средства. Таким образом, уточняя представленность нейропатического, ноцицептивного и психогенного компонентов, можно составить индивидуальную схему лечения, комбинируя препараты с различными механизмами действия.

Клиническая оценка и ее особенности

Клинически бывает достаточно сложно оценить точное соотношение и роль этих компонентов при радикулопатическом болевом синдроме. В наиболее общем виде можно сказать, что нейропатический компонент при болях в нижней части спины характеризуется «прострелами», иррадиацией боли по корешку, жгучими болями в стопе, симптомом Ласега, тогда как ноцицептивный компонент проявляется локальными ноющими, тянущими, пульсирующими болями в пояснично-крестцовой области без иррадиации. К сожалению, существующие дополнительные методы диагностики не всегда позволяют конкретизировать участие и роль того или иного механизма в патогенезе боли. Хорошим подспорьем в дифференцировании клинических компонентов боли могут быть специальные опросники. В России валидизированы скрининговые опросники Pain Detect и DN4 для нейропатической боли [4, 9, 19]. С их помощью можно количественно оценить вероятность присутствия нейропатического компонента при БС.

Проведенные недавно специальные исследования показывают высокую частоту представленности нейропатического компонента при хронических БС [3, 17, 18, 36]. Например, в исследовании, проведенном в США у 213 пациентов с БС, радикулярный болевой синдром встречался в 28% случаев. В популяционном британском исследовании среди всех опрошенных, отмечавших в течение 1 года эпизод БС, 45,6% имели признаки иррадиирующей боли, онемения и покалывания в ногах. В общей популяции эти же признаки были выявлены у 17,8% опрошенных людей. Здесь следует подчеркнуть, что не все случаи иррадиирующей (отраженной) боли можно классифицировать как нейропатические. Согласно определению нейропатическая боль всегда обусловлена органическим поражением (заболеванием) соматосенсорной нервной системы. Соответственно, боль при радикулопатии можно отнести к нейропатической. Однако следует учитывать, что отраженная боль может возникать не только при радикуолопатии, но и вследствие патологии связочного аппарата, перидуральных структур, мышц, фасеточных суставов, дисфункции подвздошно-крестцового сочленения. Например, в исследовании, проведенном в Саудовской Аравии, где с помощью опросника LANSS были протестированы 100 пациентов с БС, было показано, что у 4196 пациентов имеются признаки нейропатической боли [17]. Скорее всего сюда кроме пациентов с истинными радикулярными болями вошли и пациенты с отраженными болями («ненейропатическими»), т.е. не обусловленными поражением нервной системы. Таким образом, данные, полученные в ходе анкетных исследований (с помощью LANSS, DN4, PainDetect), следует трактовать с осторожностью. Нам представляется, что вариабельность распространенности нейропатического компонента при БС связана с применением разных клинических критериев его оценки. Тем не менее, по данным наиболее масштабных исследований с применением стандартной анкеты Pain Detect и клинического анализа, распространенность нейропатического компонента при хронической БС составляет 1,696 в популяции [18].

Лечение

Традиционно терапия БС в большинстве случаев сводится к применению фармакологических средств и методов нелекарственного лечения, таких как массаж, мануальная терапия, чрескожная электронейростимуляция, акупунктура, лазеротерапия и др. Из инвазивных методов широко используются лекарственные блокады с новокаином, кортикостероидами или ботулиническим токсином в различные мышечные точки или суставы. Что касается фармакотерапии, то накоплен большой практический опыт по применению простых анальгетиков, НПВП, мышечных релаксантов, пластин с лидокаином, антидепрессантов, антиконвульсантов, опиоидов. Однако эффективность этих методов в терапии нейропатической БС в большинстве случаев не является очевидной с точки зрения принципов доказательной медицины.

Хорошо известно, что НПВП высоко эффективны в отношении лечения ноцицептивной боли. Для лечения неспецифической БС они являются препаратами выбора первого порядка. Однако при нейропатической боли НПВП, а также парацетамол оказались неэффективными и поэтому не рекомендуются для лечения и не включены в международные рекомендации по лечению нейропатической боли [11]. Только при смешанном типе боли (туннельные синдромы, радикулопатии, онкологическая боль), когда присутствуют как нейропатический, так и ноцицептивный компоненты, они могут быть использованы для целенаправленного воздействия на ноцицептивный компонент, чаще всего воспалительного характера. Таким образом, НПВП при БС могут использоваться главным образом для лечения неспецифической БС, когда нет повреждения нервного корешка, а также в составе комплексной терапии корешкового болевого синдрома в сочетании с антиконвульсантами, местными анестетиками и антидепрессантами.

Антидепрессанты

Антидепрессанты давно используются в терапии хронической боли и, в частности, нейропатической боли [23, 30—32, 35]. В основном применяют трициклические антидепрессанты (амитриптилин) и ингибиторы обратного захвата норадреналина и серотонина (дулоксетин, венлафаксин, милнаципран). Это связано с их влиянием на нисходящие антиноцицептивные системы (норадренергическую, серотонинергическую), функцию ионных каналов, N-метил-D-аспартат (NMDА)-рецепторы. Важно подчеркнуть, что обезболивающий эффект этих препаратов не зависит от их антидепрессивного действия и наступает несколько раньше, что следует учитывать при назначении и оценке эффективности лечения. Рекомендуется всегда начинать с малых доз (амитриптилин 12,5 мг на ночь, дулоксетин 30 мг/сут) и медленно увеличивать, контролируя возможные побочные реакции. Большинство авторов указывают, что при хронической боли антидепрессанты следует назначать при неэффективности антиконвульсантов и местных анестетиков.

Недавно опубликованный метаанализ девяти крупных исследований ставит под сомнение преимущества антидепрессантов по сравнению с плацебо в терапии хронической БС [33]. Справедливости ради следует отметить, что в анализируемых исследованиях не проводился анализ влияния антидепрессантов в отношении ноцицептивного и нейропатического компонентов боли.

Многими исследователями подчеркивается низкая эффективность селективных ингибиторов обратного захвата серотонина (флуоксетин, пароксетин) при хронической БС [10, 23]. Поэтому эти препараты не включены в международные рекомендации по лечению [11].

Лидокаин

Работ по применению лидокаинового пластыря при БС немного. В целом они показывают позитивное влияние как на ноцицептивный, так и нейропатический компоненты боли [6, 15]. В нерандомизированном открытом исследовании W.White и соавт. (2003 г.) показана более высокая эффективность сочетания лидокаиновых пластырей и габапентина, нежели их самостоятельное применение, на протяжении 2 нед лечения хронической БС [37]. Общее мнение экспертов сводится к необходимости большего числа исследований с улучшенным дизайном.

Опиоиды

Опиоидные анальгетики используются при болях высокой интенсивности. Метаанализы показывают, что они одинаково эффективны в лечении как ноцицептивного, так и нейропатического компонентов боли [8, 25, 34]. Серьезные побочные реакции являются главной проблемой при применении этих средств. В широкой практике чаще используют трамадол, который показал высокую эффективность в лечении как ноцицептивного, так и нейропатического компонентов боли при приеме от 200 до 400 мг/сут [34].

Антиконвульсанты

Мы провели исследование по применению габапентина в лечении БС у 18 больных с хронической радикулопатией [2]. Пациенты получали габапентин в течение 3 мес, начиная с 300 мг/сут, с постепенным титрованием до 2400 мг/сут. Проведенное исследование показало в целом эффективность габапентина в лечении хронической БС. Однако клинический эффект был отмечен не у всех больных в равной степени. Лучшие результаты получены у пациентов с типичной картиной корешковых болей: «прострелы», иррадиация по корешковому типу (т.е. нейропатических по механизму). Менее выраженное улучшение отмечалось у пациентов с двусторонними болями, без иррадиации и «прострелов» (т.е. ноцицептивных по механизму). Сходные данные были получены в исследовании McCleane у 80 больных с хронической болью в нижней части спины без нейропатического компонента, отмечавших недостоверное снижение балла по визуальной аналоговой шкале в конце курса терапии [24].

Прегабалин, обладая линейной фармакокинетикой, имеет преимущество по сравнению с габапентином в отношении быстроты наступления эффекта. В специальных работах изучалась эффективность прегабалина при нейропатических БС. Было показано, что прегабалин более эффективен при использовании в комбинации с НПВП или опиоидными анальгетиками, нежели в качестве монотерапии [13, 26, 29].

В исследовании топирамата при радикулопатии была показана его эффективность, однако по причине частых побочных реакций (тошнота, седация, прарестезии, амнезия) он рассматривается только как средство выбора второго порядка и показан пациентам при условии его хорошей переносимости [21].

Комбинированная терапия

Главным принципом фармакотерапии нейропатической боли является принцип рациональной полифармакотерапии. Сегодня решить проблему этой разновидности боли, применяя только один препарат или один класс препаратов, практически не удается. Но выбор тех или иных фармакологических средств лечения должен основываться на знании разных патофизиологических механизмов и их участии в формировании болевого синдрома у конкретного пациента. Как было отмечено, фармакотерапия пациентов с радикулярной болью должна быть комбинированной, с учетом вклада ноцицептивного, нейропатического и психогенного компонентов, так как все они с определенным удельным весом присутствуют у больных с хронической болью.

В исследовании прегабалина в сочетании с оксикодоном приняло участие 409 больных с корешковыми БС, которых лечили на протяжении 3 мес, начиная с малых доз, постепенно увеличивая до уровня оптимального обезболивания и переносимости лекарств [13]. По влиянию на боль и качество жизни комбинация прегабалина с оксикодоном была достоверно более эффективной, чем монотерапия этими препаратами. При комбинированной терапии количество оксикодона составило на 22% меньше, чем при монотерапии. В группе на комбинированной терапии отмечено меньше случаев прекращения лечения из-за побочных явлений. Наиболее частым побочным явлением были запоры.

В другом исследовании у больных с хронической БС изучался прегабалин в сочетании с бупренорфином в виде трансдермальной терапевтической системы [29]. Показана достоверно более высокая эффективность комбинированной терапии по сравнению с монотерапией бупренорфином.

Эти результаты еще раз подчеркивают тезис о том, что радикулярная боль является смешанной и в терапии следует использовать одновременно препараты, действующие на разные механизмы боли. Подобные исследования указывают на важность и необходимость проведения дальнейших исследований по комбинированной терапии нейропатической боли. Например, сегодня уже очевидно, что монотерапия прегабалином значительно уступает по эффективности его комбинациям с целебрексом, оксикодоном или бупренорфином.

Заключение

Фармакотерапия пациентов с радикулярной болью должна быть комбинированной с учетом вклада ноцицептивного, нейропатического и психогенного компонентов, так как все они с определенным удельным весом присутствуют у этих больных. Для подбора конкретных препаратов для лечения боли важно знание патофизиологических механизмов. Диагностика только структурных изменений позвоночника является недостаточной для выбора терапии. Наряду с очень важной оценкой всех изменений, происходящих в позвоночнике, необходимо учитывать, что хроническая боль представляет собой самостоятельное заболевание со своими периферическими и центральными механизмами патогенеза. Клиницист должен подходить к фармакотерапии БС через понимание таких важных периферических механизмов, как нейрогенное воспаление, периферическая сенситизация, экспрессия натриевых каналов нейронов и эктопическая активность. Также нужно оценивать влияние этих периферических изменений на процессы в центральной нервной системе: активация NMDA-рецепторов, феномен взвинчивания, центральная сенситизация, вторичная гипералгезия, нарушения в нисходящем супрасегментарном контроле боли (дизингибиция).

Таким образом, при наличии нейропатического компонента следует отдавать предпочтение специальным препаратам для лечения нейропатической боли (габапентин, прегабалин, лидокаин, антидепрессанты). Однако очевидно, что лонгитудинальные контрольные исследования по лечению именно нейропатического компонента БС должны быть продолжены. Разумеется, мы будем ждать результатов новых контрольных исследований по применению моно- и полифармакотерапии в лечении нейропатической БС, на основании которых будут выработаны более точные рекомендации по лечению, основанные на принципах доказательной медицины.

Источник

Лечение болевой формы диабетической полинейропатии

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа.

Диабетическая дистальная симметричная сенсорно-моторная полинейропатия (ДПН) — самый частый вариант диабетической нейропатии, который выявляется более чем у 50% больных с сахарным диабетом (СД) 1-го и 2-го типа [1]. ДПН является второй по частоте встречаемости причиной нейропатической боли (НБ). Распространенность ДПН варьирует в зависимости от используемых диагностических критериев. Частота нейропатии, диагностируемой на основании симптомов, составляет около 25%, а при проведении электронейромиографического исследования — 100% у больных СД [2].

Диагноз ДПН основывается на тщательно собранном анамнезе, неврологическом обследовании, электрофизиологическом исследовании. Типичными симптомами являются ощущение «бегания мурашек», жжения, боли в голенях и стопах, ночные судороги мышц. При неврологическом обследовании выявляются ослабление ахилловых рефлексов, нарушение чувствительности по типу «носков» и «перчаток», снижение проприоцептивной чувствительности. При несвоевременно начатом лечении и неэффективности терапии развиваются такие осложнения ДПН, как язвы стоп, которые могут приводить к некрозу, гангрене (диабетическая стопа) и часто к ампутациям. Пациенты с СД нуждаются в ежегодном неврологическом и клиническом обследовании стопы [3].

Общепризнано, что основной причиной развития ДПН является повышенный уровень глюкозы [4]. Соответственно, единственным подтвержденным методом лечения, способным замедлять и даже в некоторой степени обращать прогрессирование ДПН, является хороший контроль уровня гликемии у больных с инсулинзависимым СД. У пациентов с интенсивной терапией СД (3 или более инъекции инсулина в день либо выполнение непрерывной подкожной инфузии инсулина с помощью дозатора инсулина (уровень HbA_1c в диапазоне 6,5–7,5)) наблюдалось достоверное снижение риска развития микрососудистых осложнений и нейропатии [5]. Интенсивное лечение сульфонилмочевинами пациентов с инсулинонезависимым типом СД также приводило к снижению частоты и прогрессирования нейропатии [6]. Однако только достижение нормогликемии не способно быстро ликвидировать клинические проявления ДПН. В связи с этим требуется дополнительное патогенетическое и симптоматическое лечение, особенно для купирования болевого синдрома.

К препаратам патогенетического действия относится альфа-липоевая (тиоктовая) кислота (Эспа-липон, Тиоктацид, Тиогамма, Тиолепта). Эти препараты являются золотым стандартом патогенетического лечения ДПН. Альфа-липоевая кислота является мощным липофильным антиоксидантом. Тиоктовая кислота, накапливаясь в нервных волокнах, снижает содержание свободных радикалов; увеличивает эндоневральный кровоток; нормализует содержание NO, регулятора расслабления сосудистой стенки (если его много, как при СД, то он начинает действовать как свободный радикал); улучшает эндотелиальную функцию; снижает уровень общего холестерина, увеличивает уровень антиатерогенной фракции липопротеинов высокой плотности. В ряде исследований показано, что применение альфа-липоевой кислоты в дозе 600 мг/день в/в или перорально в течение от трех недель до шести месяцев уменьшает в клинически значимой степени главные симптомы ДПН, включая боль, парестезии и онемение [7, 8]. Оптимальным считается назначение в начале лечения внутривенного капельного введения альфа-липоевой кислоты (600 мг на 200 мл физиологического раствора) в течение 3 недель (15 капельниц) с последующим приемом 600 мг препарата в виде таблеток (один раз в день за 30–40 минут до еды) в течение 1–2 месяцев.

К препаратам, которые улучшают метаболизм пораженных нервных структур, традиционно относятся витамины группы B, что обусловлено их нейротропными свойствами. Витамин B₁ участвует в синтезе ацетилхолина, а В₆ — в синтезе нейромедиаторов, передаче возбуждения. Витамин В₁₂ улучшает трофику периферических нервов. Показана высокая эффективность препарата Мильгамма драже в комплексном лечении ДПН. В его состав входят 100 мг бенфотиамина и 100 мг пиридоксина. Препарат назначается по одному драже 2–3 раза в сутки в течение 3–5 недель. Важно, что Мильгамма содержит бенфотиамин, липидорастворимость которого является причиной достижения высокой концентрации тиамина в крови и тканях.

Данные об эффективности и профиле безопасности позволяют рассматривать альфа-липоевую кислоту и бенфотиамин как препараты первой линии патогенетически ориентированной терапии диабетической полинейропатии [9].

В двух мультицентровых плацебо-контролируемых исследованиях 1335 пациентов с ДПН показано, что прием ацетил-L-карнитина в дозе 1000 мг 3 раза в день в течение 6 и 12 месяцев значительно уменьшал симптоматику ДПН [10].

Направление патогенетической терапии является чрезвычайно важным и во многом предопределяет прогноз. Однако лечение проводится длительными курсами и не всегда сопровождается быстрым очевидным клиническим улучшением. В то же время даже при негрубой ДПН может иметь место выраженный болевой синдром, приводя к нарушениям сна, депрессии, тревоге и социальной дезадаптации. Именно поэтому параллельно с патогенетической терапией чрезвычайно важно проводить своевременную симптоматическую терапию НБ.

Хочется сразу подчеркнуть, что простые анальгетики и нестероидные противовоспалительные препараты в лечении болей при ДПН не рекомендуются из-за их неэффективности [11]. К сожалению, в мире более 60% больных с НБ по-прежнему получают эти препараты, что недопустимо и чрезвычайно опасно при длительном применении (осложнения со стороны желудочно-кишечного тракта (ЖКТ), печени и крови). Основными группами препаратов для лечения НБ при ДПН являются: антидепрессанты, антиконвульсанты, опиоиды, антиаритмические средства, средства местного действия.

Трициклические антидепрессанты (ТЦА) стали одними из первых препаратов, которые продемонстрировали свою эффективность в лечении пациентов с НБ [12]. Тем не менее в России зарегистрирован только один ТЦА — амитриптилин, который используется для лечения НБ (постгерпетическая невралгия, ДПН). Считается, что обезболивающее действие ТЦА связано с ингибированием ими обратного захвата серотонина и норадреналина, следствием чего является усиление нисходящей активности норадренергических и серотонинергических систем, оказывающих тормозящее влияние на проведение болевых импульсов по ноцицептивным путям в ЦНС.

Помимо блокирования обратного захвата серотонина и норадреналина ТЦА блокируют альфа₁-адренергические, Н₁-гистаминовые, М-холинергические рецепторы, что обусловливает целый ряд противопоказаний и побочных эффектов, ограничивающих их применение. Среди побочных эффектов наблюдаются нарушение зрения, сухость во рту, синусовая тахикардия, запор, задержка мочи, спутанность сознания и/или нарушение памяти (антихолинергические эффекты); седативный эффект, сонливость, увеличение веса (Н1-гистаминовые эффекты); ортостатическая гипотензия, головокружение, тахикардия (альфа₁-адренергические эффекты) [13]. ТЦА противопоказаны больным с острым и подострым инфарктом миокарда, с нарушением внутрижелудочковой проводимости, с закрытоугольной глаукомой, принимающими ингибиторы моноаминоксидазы (ИМАО). Эти препараты следует применять с осторожностью пациентам с ишемической болезнью сердца (ИБС), аритмией, артериальной гипертонией, после инсульта, а также с задержкой мочи или вегетативной недостаточностью. Данное обстоятельство существенно ограничивает применение ТЦА в общемедицинской практике.

Эффективность применения ТЦА (амитриптилин, дезипрамин, кломипрамин, имипрамин) при лечении болевой формы ДПН показана в ряде рандомизированных плацебо-контролируемых исследований [14]. Наиболее распространенными препаратами этой группы, применяемыми для лечения болевых полинейропатий, являются амитриптилин и имипрамин [15]. Наиболее широко используется амитриптилин. Начальная доза препарата составляет 10–12,5 мг на ночь, затем дозу постепенно увеличивают на 10–25 мг каждые 7 дней до достижения эффекта (максимально до 150 мг/сут). Суточную дозу принимают однократно на ночь или дробят на 2–3 приема. При сопутствующей депрессии обычно требуется назначение более высоких доз препарата. При непереносимости амитриптилина возможно назначение других ТЦА, например имипрамина или кломипрамина. Пробное лечение антидепрессантами должно продолжаться как минимум 6–8 недель, при этом максимально переносимую дозу пациент должен принимать не менее 1–2 недель. Хотя амитриптилин эффективен примерно у 70% больных с НБ, выраженные побочные эффекты ограничивают его применение. Перед назначением любого ТЦА обязательно предварительное проведение ЭКГ, особенно у лиц старше 40 лет.

При плохой переносимости ТЦА возможно применение тетрациклических антидепрессантов (например, мапротилина, 25–100 мг/сут) или селективных ингибиторов обратного захвата серотонина и норадреналина (СИОЗСН) (венлафаксина, 150–225 мг/сут, или дулоксетина, 60–120 мг/сут) [16]. Эффективность венлафаксина неоднократно доказана в ходе исследований, включавших пациентов с ДПН [17, 18], при этом у него отсутствуют постсинаптические эффекты, свойственные для ТЦА (действие на М-холинорецепторы, альфа-адренергические и гистаминовые рецепторы). Это делает препарат более безопасным, чем ТЦА. Наступление противоболевого эффекта отмечено уже на второй неделе терапии [19].

Таким образом, венлафаксин является эффективным, безопасным, хорошо переносимым лекарственным средством при лечении ДПН. В трех мультицентровых рандомизированных двойных слепых плацебо-контролируемых исследованиях длительностью от 12 до 13 недель показана эффективность применения дулоксетина в дозе от 60 до 120 мг/сут у больных с болевой ДПН. В результате исследований обнаружено 50% снижение интенсивности боли при лечении дулоксетином (вне зависимости от применяемой дозы) у 41% больных, по сравнению с 24% пациентов, принимавших плацебо [20].

Селективные ингибиторы обратного захвата серотонина (СИОЗС) (флуоксетин, пароксетин, сертралин, циталопрам, эсциталопрам) вызывают меньше побочных действий, но оказывают менее отчетливый противоболевой эффект, что, возможно, объясняется отсутствием прямого влияния на норадренергическую передачу. Они показаны, главным образом, в тех случаях, когда боль связана с депрессией, а больной плохо переносит другие антидепрессанты [16].

Поскольку НБ часто сопровождается депрессией, актуальным является выбор препарата, эффективно воздействующего на это психопатологическое состояние и обладающего хорошим профилем безопасности. Одним из таких препаратов является пипофезин (Азафен) [21]. Механизм антидепрессивного действия основан на неизбирательном ингибировании обратного захвата серотонина и норадреналина, что приводит к увеличению их концентрации в ЦНС. Препарат не обладает кардиотоксическими свойствами. В связи с отсутствием холинолитического действия Азафен можно назначать больным глаукомой и другими заболеваниями, при которых противопоказано применение препаратов, обладающих холинолитической активностью, в том числе имипрамина и амитриптилина. Отсутствие выраженных побочных явлений позволяет назначать препарат больным с соматическими заболеваниями и лицам пожилого возраста, прежде всего, в амбулаторной практике.

Среди антиконвульсантов, применяемых при лечении болевой ДПН, наиболее эффективными являются габапентин (Нейронтин) и прегабалин (Лирика) [22, 23]. Механизм действия габапентина и прегабалина, по-видимому, основан на способности связываться с альфа-2-дельта-субъединицами потенциалзависимых кальциевых каналов периферических сенсорных нейронов. Это приводит к снижению входа кальция в пресинаптический нейрон, в результате чего уменьшается высвобождение главных медиаторов боли (глутамата, норадреналина и субстанции Р) перевозбужденными нейронами, что сопровождается редукцией болевого синдрома. Оба препарата обладают хорошей переносимостью и высокой эффективностью, наблюдаемой уже на 1-й неделе лечения. Наиболее частыми побочными эффектами являются головокружение и сонливость. Начальная доза габапентина — 100–300 мг на ночь. Затем суточную дозу постепенно увеличивают каждые 3–5 дней на 100–300 мг, переходя на трехкратный прием.

Средняя эффективная доза составляет 1800 мг/сут (600 мг 3 раза в день), максимальная — 3600 мг/сут. На титрование дозы габапентина может уйти от 2 до 8 недель. Прежде чем делать вывод о неэффективности препарата, его максимально переносимую дозу следует принимать 1–2 недели. По показателям эффективности и безопасности прегабалин примерно соответствует габапентину, но в отличие от габапентина обладает линейной фармакокинетикой, что обеспечивает предсказуемость изменений концентрации препарата в плазме крови при изменении дозы. Диапазон суточных доз преагабалина — 150–600 мг/сут в 2 приема.

При лечении болевой ДПН стартовая доза может составлять 150 мг/сут. В зависимости от эффекта и переносимости дозу можно увеличить до 300 мг/сут через 3–7 дней. При необходимости можно увеличить дозу до максимальной (600 мг/сут) через 7-дневный интервал. В соответствии с опытом применения препарата, при необходимости прекращения приема рекомендуется постепенно снижать дозу в течение недели. Прегабалин быстрее всасывается в кровь и обладает более высокой биодоступностью (90%) по сравнению с габапентином (33–66%). Вследствие этого препарат эффективен в меньших дозах и обладает меньшей частотой и выраженностью побочных эффектов, в особенности седации [22, 23].

Использование опиоидов для лечения болевых синдромов возможно только при отсутствии эффекта от других препаратов. Среди опиоидов наиболее эффективными при лечении болевой ДПН оказались оксикодон в дозе 37–60 мг/сут [24] и трамадол (препарат, обладающий низкой аффинностью к опиоидным μ-рецепторам и одновременно являющийся ингибитором обратного захвата серотонина и норадреналина). Лечение трамадолом начинают с дозы 50 мг на ночь (или 25 мг 2 раза в день), спустя 5–7 дней дозу увеличивают до 100 мг/сут. При необходимости дозу повышают до 100 мг 2–4 раза в день. Пробное лечение трамадолом должно продолжаться не менее 4 недель [25]. Опиоиды ценятся за их болеутоляющие свойства, но препараты этого класса вызывают в организме и чрезвычайно выраженные и опасные побочные эффекты.

Комбинация трамадола с парацетамолом (Залдиар) позволяет снизить дозу трамадола и тем самым риск побочного действия, не жертвуя анальгетическим эффектом [26]. При комбинации двух указанных препаратов, обладающих разным механизмом действия (механизм анальгетического эффекта парацетамола может быть связан с ингибирующим эффектом на центральный синтез простагландинов, возможно, за счет торможения ЦОГ-3), возникает эффект синергизма. Адекватное обез­боливание при приеме комплекса препаратов наблюдается в 1,5–3 раза чаще, чем при применении каждого из соединений в соответствующих дозах.

Кроме того, для парацетамола и трамадола характерен взаимодополняющий фармакокинетический профиль, благодаря которому препарат быстро начинает действие — уже через 15–20 минут (за счет парацетамола) и длительное время поддерживает анальгетический эффект (за счет трамадола) [26]. В состав Залдиара входит низкая доза трамадола (в одной таблетке содержится 37,5 мг трамадола и 325 мг парацетамола), поэтому побочные эффекты при его применении возникают реже, чем при применении трамадола. Назначение препарата не требует длительного титрования дозы, лечение может быть начато с дозы 1–2 таблетки в день, в последующем доза может быть повышена до 4 таблеток в сутки.

Пероральный антиаритмический препарат мексилетин также относится к анестетикам. Считается, что мексилетин блокирует натриевые каналы, таким образом стабилизируя мембрану нейронов и блокируя передачу болевых импульсов. Испытания по применению мексилетина при НБ дают противоречивые результаты. В ряде случаев мексилетин значительно уменьшает боль, особенно при его применении в высоких дозах. Однако при этом чаще возникают побочные эффекты, в частности со стороны ЖКТ. Препарат следует применять с осторожностью при наличии в анамнезе сердечной патологии или выявлении нарушений при ЭКГ-исследовании [27].

В ряде исследований было показано, что применение местных анестетиков (кремов, гелей и пластыря (Версатис) с 5-процентным содержанием лидокаина или препаратов на основе экстрактов жгучего перца — капсаицина) было эффективным при лечении болевой формы ДПН [27, 28]. Эффект лидокаина основан на блокировании транспорта ионов натрия через мембрану периферических нейронов, в результате чего происходит стабилизация клеточной мембраны, замедляется распространение потенциала действия, а следовательно, уменьшается боль. Из побочных эффектов может наблюдаться местное раздражение кожи в области нанесения, которое чаще всего незначительно и быстро проходит. Действие препаратов капсаицина основано на истощении запасов субстанции Р в терминалях сенсорных волокон. Жжение, покраснение и зуд в месте нанесения являются наиболее частыми побочными эффектами, часто отмечается усиление боли при первом нанесении препарата.

Тем не менее ни одно лекарственное средство нельзя рассматривать в качестве единственного препарата для лечения боли при ДПН [29]. Нередки случаи, когда применение любого из перечисленных выше средств оказывается недостаточно эффективным и возникает потребность в комбинации препаратов. Поэтому хотя число одновременно принимаемых пациентом лекарственных средств по общему правилу следует стараться ограничивать, но в большинстве случаев НБ при ДПН удается адекватно контролировать лишь с помощью комбинации двух и более препаратов. Нерационально сразу же назначать комбинацию нескольких средств: первоначально следует испробовать один препарат, и лишь убедившись, что в переносимых данным пациентом дозах он оказывает лишь частичный эффект, к нему следует присоединить следующее средство, которое, как правило, обладает иным механизмом действия.

В клинической практике часто комбинируют антидепрессант с антиконвульсантом, антиконвульсант с трамадолом или Залдиаром. Рекомендуется избегать сочетания трамадола (особенно больших доз) с ИМАО, СИОЗС и СИОЗСН, так как подобная комбинация может спровоцировать серотониновый синдром. С осторожностью трамадол следует назначать в комбинации с трициклическими антидепрессантами (учитывая риск серотонинового синдрома) [30].

Нефармакологические методы лечения ДПН включают в себя психотерапию, бальнеотерапию, гипербарическую оксигенацию (1,2–2 атм.), фототерапию, магнитотерапию, электрофорез, диадинамические токи, электростимуляцию паретичных мышц, чрескожную электронейростимуляцию, иглорефлексотерапию. Противопоказанием к их применению является тяжелое состояние больного, обусловленное соматической патологией и/или тяжелая декомпенсация метаболизма. Рядом авторов показана высокая эффективность электростимуляции спинного мозга, используемой для лечения болевой диабетической нейропатии [31]. Как правило, имплантацию стимуляторов производят у пациентов с рефрактерными к фармакотерапии болевыми синдромами.

В заключение следует заметить, что лечение каждого пациента должно быть индивидуальным с учетом клинических особенностей, а также наличия коморбидных заболеваний (тревоги, депрессии, заболеваний внутренних органов и т. д.). При выборе лекарственных препаратов, помимо непосредственного анальгетического эффекта, должны быть учтены другие положительные эффекты выбранного препарата (уменьшение уровней тревоги, депрессии, улучшение сна и настроения), а также его переносимость и возможность развития серьезных осложнений.

Ряд авторов в качестве препаратов первого ряда при лечении болевых форм полинейропатий рекомендуют ТЦА и габапентин или прегабалин. К препаратам второго ряда относят СИОЗСН — венлафаксин и дулоксетин. Они обладают меньшей эффективностью, но более безопасны, имеют меньше противопоказаний по сравнению с ТЦА, и им должно быть отдано предпочтение при лечении больных с сердечно-сосудистыми факторами риска. Препараты третьей линии включают в себя опиоиды. К препаратам с более слабым эффектом относятся капсаицин, мексилетин, окскарбазепин, СИОЗС, топиромат, мемантин, миансерин [32].

Литература

*Первый МГМУ им. И. М. Сеченова, **МОНИКИ им. М. Ф. Владимирского, Москва

Источник